Vad är bevisen för att stödja klonidin som ett adjuvans analgetikum?

juli / augusti 2019 Fråga experten – klonidin kan vara fördelaktigt för neuropatisk smärta, men ytterligare forskning om verkningsmekanismer saknas.

nuvarande Klonidinindikationer

klonidin är en partiell agonist med alfa-2a/alfa-1-selektivitet. Det har undersökts i stor utsträckning i anestesi och smärtbehandling hos både djur och människor. Klonidin förbättrar de analgetiska effekterna av opioider och lokalanestetika. Användning av klonidin för smärtbehandling kan orsaka negativa effekter, inklusive hypotoni och sedering.1 klonidin finns som följande FDA-godkända produkter: oral tablett, tablett med förlängd frisättning, depotplåster och epidural lösning. Klonidin är också ofta sammansatt till en topisk formulering. För cancersmärta är den rekommenderade dosen 30 mcg / timme som en kontinuerlig epidural infusion, titrerad baserat på kliniskt svar.2 för neuropatisk smärta har transdermal klonidin titrerats från 0, 1 mg/dag till 0, 3 mg/dag eller applicerats som en 0, 1% gel tre gånger dagligen.3

användning för cancerrelaterad smärta

klonidin epidural injektion är FDA-godkänd för tilläggsbehandling av cancerrelaterad smärta. Det indikeras som en kombination med opioider för cancerpatienter som upplever svår smärta som inte kontrolleras med opioider ensamma. I en randomiserad kontrollerad studie (n = 85) lyckades epidural klonidin minska smärta hos 45% av patienterna, jämfört med 21% av patienterna i en placebogrupp. Den enda undergruppen i denna studie som rapporterade en signifikant analgetisk effekt var gruppen patienter med neuropatisk smärta.4 Det finns också en off-label indikation för klonidin depotplåster för behandling av kronisk smärta; plåstret anses vara mest effektivt för att hantera smärta som beskrivs som skarp och skytte.5

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2016 riktlinjer för vuxna Cancer smärta lista klonidin epidural eller intratekal infusioner som en vanlig interventionell procedur. Denna behandling kan indikeras hos patienter som har en stor möjlighet till smärtlindring från ett nervblock eller misslyckande med att uppnå adekvat analgesi från andra läkemedel eller presentation av oacceptabla biverkningar.6

användning för perifer diabetisk neuropati

en Cochrane-granskning av användningen av topisk klonidin hos patienter med perifer diabetisk neuropati (PDN) bedömde två studier. (Det fanns inga studier på topisk klonidin för andra smärttillstånd och båda studierna noterade måttlig till hög risk för bias.) Topisk klonidin jämfört med placebo gav signifikant bättre resultat för minst 30% minskning av smärtintensitet (riskförhållande: 1, 35, 95% konfidensintervall: 1, 03 till 1, 77), men inte bättre för minst 50% minskning av smärtintensitet. Antalet som behövs för att behandla var 8,33, vilket är högre än andra behandlingar för PDN. Det fanns ingen skillnad i biverkningar mellan grupper. Granskare drog slutsatsen att topisk klonidin inte bör användas som förstahandsbehandling för PDN, men kan övervägas när andra behandlingsalternativ har misslyckats eller är kontraindicerade.7

verkningsmekanism

verkningsmekanismen för klonidin vid behandling av smärta är inte fullständigt förstådd. Som en epidural infusion producerar klonidin en dosberoende analgetisk effekt genom att förhindra smärtsignalöverföring till hjärnan. Klonidin tros producera analgesi vid alfa – 2-adrenoreceptorer i ryggmärgen, vilket begränsar analgesi till kroppsregioner som är innerverade av ryggradssegment.4 två föreslagna mekanismer för de analgetiska effekterna som produceras av klonidin inkluderar reduktion av glutamat och excitatorisk neuropeptidfrisättning från centrala afferenta terminaler, såväl som hyperpolarisering av dorsala hornneuroner.

en studie utvärderade effekterna av klonidin på N-metyl-D-asparaginsyra (NMDA) receptorer vid neuropatisk smärta hos råttor. Studien fann en förening av klonidin som orsakade undertryckt fosforylering i NMDA-receptorn NR1 i ryggraden. Även om den exakta mekanismen inte upptäcktes kan resultaten ha bero på aktivering av alfa-2-receptorer som hämmar cAMP, vilket leder till en minskning av proteinkinas a (PKA) – aktivitet. På grund av beroendet av PKA-aktivitet på NMDA-ström kan en minskning av PKA ha resulterat i den reducerade NMDA-strömmen. Resultaten från studien visade minskad termisk hyperalgesi och mekanisk allodyni hos neuropatiska råttor behandlade med intratekal klonidin.8

flera andra mekanismer för klonidin har föreslagits. Alfa-2-agonister kan producera analgesi genom att hämma noradrenalinfrisättning från prejunktionella alfa-2-receptorer, vilket utlöser en sympatolytisk effekt.9 alfa-2-agonister kan ge en analgetisk effekt genom att aktivera alfa-2-adrenoceptorer i locus coeruleus. Smärtlindring kan orsakas av hämning av Na+ – kanaler. Specifikt inhiberade klonidin NaV1.7, en tetrodotoxinkänslig Na+ kanalisoform, i odlade bovin adrenalkromaffinceller. En additiv hämmande effekt på NaV1.7 producerades i kombination med lidokain.10

slutsats

Sammanfattningsvis är klonidin FDA-godkänt för tilläggsbehandling vid cancersmärta och kan vara fördelaktigt vid neuropatisk smärta, men bevis på dess användning utanför epidurala injektioner för cancersmärta saknas. Verkningsmekanismen för de analgetiska effekterna av klonidin är ännu inte förstådd med flera möjligheter beskrivna men inte bekräftade.

1. Giovannoni MP, Ghelardini C, Vergelli C, Dal Piaz V. alfa2-agonister som smärtstillande medel. Med Res Rev. 2009; 29 (2):339-368.
2. NIH. National Library of Medicine. Finns på: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed. Åtkomst 20 November 2019.
3. Kumar A, Maitra S, Khanna P, Baidya DK. Klonidin för hantering av kronisk smärta: en kort genomgång av nuvarande bevis. Saudi J Anaesth. 2014;8(1):929-6.
4. duraclon (klonidinhydroklorid) injektion . Lake Forest, IL: Bioniche Pharma USA, LLC; maj 2010.
5. klonidin. I: IBM Micromedex DRUGDEX (elektronisk version). IBM Watson Health, Greenwood Village, Colorado, USA. Finns på: www.micromedexsolutions.com. åtkomst 6 November 2018.
6. Nationellt Omfattande Cancernätverk. Vuxna Cancer Smärta Riktlinjer (Version 2.2016).
7. Wrzosek A, Woron J, Dobrogowski J, et al. Aktuell klonidin för neuropatisk smärta. Cochrane databas Syst Rev. 201531; 8: CD010967.
8. Roh DH, Kim HW, Yoon SY, et al. Intratekal klonidin undertrycker fosforylering av N-metyl-D-aspartatreceptorn NR1-subenheten i spinala dorsala hornneuroner hos råttor med neuropatisk smärta. Anesth Analg. 2008;107(2):693-700.
9. Helander EM, Menard BL, Harmon CM, et al. Multimodal analgesi, nuvarande begrepp och akuta smärtöverväganden. Curr Smärta Huvudvärk Rep. 2017; 21 (1): 3.
10. Maruta T, Nemoto T, Satoh S, et al. Dexmedetomidin och klonidin hämmar funktionen av Na(v)1.7 oberoende av alfa (2)-adrenoceptor i binjurskromaffinceller. J Anesth. 2011;25(4):549-557.