utvecklingseffekter på hjärnan
Blyinducerad CNS-toxicitet har varit ett stort problem när det gäller den utvecklande hjärnan. Effekterna som orsakas hos barn är svåra att skilja på grund av prenatal eller postnatal blyexponering. Det finns en serie publikationer om de mänskliga CNS-effekterna på grund av bly hos barn. Med hänvisning till de senaste oberoende studierna som genomförts drar tydligt ett omvänt förhållande till BLL hos barn mellan 6 månader och 6 år och IQ. Blyinducerad skada på CNS är ganska lång och återhämtar inte minskad BLL hos barn med ålder. Det senare framgick av en studie som gjordes i Port Pirie, Australien, hos barn som inte visade någon förbättring av IQ när BLL reducerades från 212 Kg/L vid 2 års ålder till 79 kg/L vid 11-13 års ålder. Vissa studierecensioner överväger förhållandet mellan intellektuell försämring och BLL hos barn. Det är en möjlighet att lägre BLL har en djupare effekt på hjärnfunktionerna jämfört med höga blynivåer (Koller et al., 2004). Vissa recensioner tyder på ett supralinjär exponerings-svarsförhållande som anger möjligheten till större IQ-förlust med BLL-förändringar från 0 till 100 kg/L än från 100 till 200 kg/L (Lanphear et al., 2005).
icke-mänskliga primater och gnagarmodeller har använts för att studera effekten av utvecklingsblyexponering på beteendemässiga slutpunkter. Beteendestudier på djur bekräftar utvecklingsneurotoxiciteten hos bly och är lättare att korrelera med människor på grund av direkta observationer och färre variabler inblandade. Det hjälper emellertid inte att identifiera de molekylära målen för bly i CNS. Beteendestudier hos gnagare har etablerat kapaciteten hos bly för att förändra lärande och minne. Prenatal och postnatal exponering av bly i rhesusapa resulterade i försämring av högre ordningsinlärning vid BLL: er på 50 respektive 70 kg/dl. Att lära sig en beteendeuppgift beror i hög grad på normal hippocampusfunktion, så under sin utvecklingsperiod är hjärnan mycket sårbar för närvaron av bly. Hippocampal långsiktig potentiering (LTP), en form av synaptisk plasticitet, tros bilda den cellulära grunden för inlärning och minne i däggdjurshjärnan. LTP kan beskrivas som en långvarig ökning av synaptisk effekt efter korta perioder av stimulering av specifika synapser. Även om LTP också beskrivs i andra hjärnregioner har hippocampal LTP särskilt associerats med speciellt lärande och är beroende av NMDAR-aktivering. N-metyl-D-aspartat (NMDAR) receptor, en jonotrop receptor som förmedlar verkan av glutamat, är känd för att spela en central roll i hjärnans utveckling, inlärning och minne samt neurodegenerativa sjukdomar. Bevis tyder på att bly mål NMDAR och förändrar de fysiologiska processer som är NMDAR beroende inklusive hippocampus LTP. Blyexponering förändrar genuttrycket av NMDAR i både den utvecklande och mogna hjärnan. Blyexponering inducerar förändringar i nr1-och NR2A-subenheten mRNA-uttryck i huvudsak i hippocampusregionen som indikerar den regionala selektiviteten för effekten av bly. Att studera effekten av bly på NR1-skarvvarianter som uttrycks mest i hippocampus visar också regionala variationer. Dessutom förändrar utvecklande blyexponering också skarvningen av karboxylterminalkassetten (C1-kassett) närvarande vid NR1-skarvvarianten. C1-kassetten är lokaliserad i NR1-skarvvarianten för att separera den receptorrika regionen i plasmamembran och ger också sekvens för fosforylering med proteinkinas C (PKC). Dessa skarvvarianter ger den högsta graden av kalciuminflöde och PKC-potentiering till NMDAR-komplex. Blyexponering under utvecklingsstadier orsakar signifikant minskning av NR1-skarvvarianter som saknar C1-kassetten. Således, i hippocampus hos vuxna råttor utsatta för bly under utvecklingsstadier, kan NMDAR-komplex uttrycka sig ha lägre nivåer av kalciumsignalering och därmed minskad synaptisk plasticitet. Vidare, eftersom NMDAR-kalciumsignalering är den mest potenta aktivatorn av neuronal kväveoxidsyntas (nNOS), kan nNOS-aktiviteten minskas i hippocampus hos blyutsatta råttor. Kväveoxid, en produkt av nNOS, har visat sig vara en neuronal retrograd budbärare som är nödvändig för hippocampal LTP. Således kan blyinducerade effekter på NR1-skarvvarianter uttryckta i nNOS-positiva neuroner minska ingen produktion och störa hippocampal LTP.
vidare, som diskuterats ovan, är det uppenbart att blyexponering, särskilt under utvecklingsstadier, hämmar NMDAR och förändrar ontogeni av dess subenhetsuttryck. Det senare orsakar störningar i den NMDA-medierade kalciumsignaleringsvägen som förmedlar information från synaps till kärna för att aktivera uttrycket av gener som är nödvändiga för inlärning och minne (figur 33.6). För att förstå detaljerna kräver transkriptionen av gener som är väsentliga för inlärning och minne en transkriptionsfaktor som kallas cykliskt AMP-responselementbindande protein som stimuleras av proteinkinasvägar inklusive proteinkinas a, mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK) och kalcium/kalmodulinberoende proteinkinas. Dessa kinasvägar aktiveras av NMDAR-kalciumsignalering som riktas mot blytoxicitet i den utvecklande hippocampus (Toscano och Guilarte, 2005).
dessutom stör bly den normala utvecklingen av hjärnan och orsakar minskning av cellulär utveckling som kan ses på dendritisk, axonal och synaptisk nivå i olika hjärnregioner. Denna reducerade neuronutveckling kan rimligen förväntas minska organismens intellektuella potential kraftigt. Bly kan också minska neural plasticitet och kan kraftigt minska kapaciteten hos kolinerga afferenter att spira nya processer. Blyexponering stör också det aminerga systemet i cortex, cerebellum och hippocampus, vilket möjligen bidrar till kognitiva och beteendemässiga försämringar, särskilt hos blyutsatta råttor vid utvecklingsperioden (Devi et al., 2005). Bly kan därför minska neural tillväxt både under utveckling och i vuxen ålder. Minskning av kolinerg funktion kan bidra till minskningen av kognitiv bearbetning efter blyexponering och således kan man överväga att använda kolinerga agonister som terapeutiska medel vid behandling av blyförgiftning hos barn.