26 januari 2018, av NCI-personal
cytostatika cisplatin (i grönt) i en mus innerörat. Läkemedlet befanns kvarhållas i de inre öronen hos både möss och människor månader eller till och med år efter behandlingen.
resultat från en ny studie kan förklara varför många patienter som behandlas med kemoterapiläkemedlet cisplatin utvecklar varaktig hörselnedsättning.
forskare fann att cisplatin hos både möss och människor finns i cochlea—den del av innerörat som möjliggör hörsel—månader och till och med år efter behandling. Däremot elimineras läkemedlet från de flesta organ i kroppen inom dagar till veckor efter administrering.
studien, ledd av forskare från National Institute on Deafness and other Communication Disorders (NIDCD), en del av National Institutes of Health, publicerades 21 November i Nature Communications.
Cisplatin, ett platinabaserat kemoterapiläkemedel, används ofta för behandling av många cancerformer, inklusive cancer i urinblåsan, äggstockarna och testiklarna. Men cisplatin och andra liknande platinainnehållande läkemedel kan skada cochlea och lämna 40% -80% av vuxna och minst 50% av barnen, med betydande permanent hörselnedsättning, ett tillstånd som i hög grad kan påverka livskvaliteten.
”denna studie börjar förklara varför patienter som får läkemedlet upprätthåller hörselnedsättning”, säger Percy Ivy, M. D., associerad chef för NCI: s Undersökningsdroggren, som inte var inblandad i studien. ”Detta är mycket viktigt, för när vi förstår hur cisplatinrelaterad hörselnedsättning uppstår, kan vi med tiden räkna ut ett sätt att blockera det eller åtminstone minska dess effekter.”
ett nytt tillvägagångssätt för att undersöka Cisplatininducerad hörselnedsättning
den nya studien skiljer sig från tidigare forskning eftersom det är en omfattande titt på farmakokinetiken eller koncentrationen av läkemedlet i innerörat, förklarade studieutredare Andrew Breglio, av NIDCD.
forskargruppen använde främst en teknik som kallas induktivt kopplad plasmamasspektrometri (ICP-MS) för att kvantifiera mängden platina kvar i inre öronvävnad efter cisplatinbehandling hos möss.
Lisa Cunningham, Ph. D., av NIDCD, som ledde forskargruppen, noterade att istället för att använda en hög dos cisplatin med möss som andra studier har utvecklat de ett behandlingsprotokoll som de som används i daglig vård, där läkemedlet ges i cykler.
testning som gjordes efter varje cisplatincykel visade alltmer progressiv hörselnedsättning hos mössen. Forskarna mätte också platinanivåer i olika organ genom läkemedelscyklerna och fann att, medan andra organ eliminerade läkemedlet relativt snabbt, behöll cochlea cisplatin, vilket inte visade någon signifikant förlust av platina 60 dagar efter den sista administreringen av läkemedlet.
forskarna genomförde också postmortemanalys av inre öronvävnad hos humana patienter som hade fått cisplatin och fann att platina behölls i cochleae minst 18 månader efter den sista behandlingen. Dessutom fann de att i cochlea hos en pediatrisk patient (den enda som var tillgänglig för studie) behölls betydligt mer platina än hos vuxna patienter, vilket överensstämmer med det faktum att barns öron är kända för att vara mer mottagliga för cisplatin-inducerad hörselnedsättning.
i både musmodellen och i studier av mänsklig vävnad bestämde forskarna att platina ackumuleras i en del av cochlea som kallas stria vascularis, som, förklarade Breglio, reglerar sminken av vätskan som badar de sensoriska hårcellerna i örat ”och är avgörande för deras korrekta funktion.”
denna långa retention i cochlea kan förklara varför detta läkemedel skadar inre örat, sa Breglio. Vidare innebär Dessa resultat, som visar ackumuleringen av läkemedlet och identifierar var det behålls, att framtida studier måste ”se bortom hårceller” för att förklara cisplatininducerad hörselnedsättning, skrev forskarna.
fynd som kan leda till Hörselnedsättningsbehandling och förebyggande
upptäckten att cisplatin behålls i cochlea på obestämd tid är viktigt för patientvård, säger Ivy.
hörselnedsättning från cisplatin ”är inte en statisk skada, den förblir inte densamma. Det kan utvecklas över tiden och det kan inträffa sent,” tillade hon. ”Det tyder på att en långsiktig överlevande behöver kontinuerlig övervakning av sin hörsel.”
hon sa att det kommer att vara upp till utövare att fortsätta denna övervakning och att snabbt ingripa med enheter som hjälper till att höra, till exempel hörapparater.
hörselnedsättning kan ha en särskilt negativ inverkan på barn, sa hon.
” om vuxna utvecklar hörselnedsättning är de mer akut medvetna om det och är mer benägna att söka hjälp, medan yngre barn som utvecklar hörselnedsättning kanske inte märker det lika mycket eller inte kan förklara problemet”, förklarade hon. ”Eftersom de inte kan höra så bra kan de ha problem med att uppmärksamma och det kan missuppfattas som en inlärningssvårighet eller ett beteendeproblem. Och ändå, om de får lämpligt ingripande, utför de på samma nivå som de gjorde innan de fick platina.”
det är därför forskare på Dr Cunninghams team försöker hitta sätt att blockera cisplatin från att komma in i innerörat. De tittar på den cellulära mekanismen genom vilken cisplatin tas upp av cellerna i stria vascularis för att hitta sätt att blockera upptag, samt identifiera läkemedel som kan ”rikta sig mot cisplatin själv och binda det eller binda det” innan det kan komma in i innerörat, sade Breglio.
”är ett av de mest använda anticancerläkemedlen på planeten, och det sparar många liv”, sa Dr Cunningham. Men hörselnedsättningen är permanent. ”Så dessa patienter överlever och de har denna hörselnedsättning resten av livet. Vad vi skulle vilja kunna göra är att utveckla en terapi som gör det möjligt för patienter att ta det livräddande läkemedlet, men bevara deras hörsel.”