Roll mykofenolatmofetil vid behandling av Lupus nefrit

hos patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE), lupus, är nefrit närvarande i cirka 25% av patienterna vid tidpunkten för diagnos och så småningom utvecklas i upp till 60% av vuxna och 80% av barnen (1). Utvalda observationsstudier har rapporterat att patienter med proliferativ glomerulonefrit (klass III, IV och V med intrakapillär proliferation) har en genomsnittlig absolut risk för utveckling av kronisk njursjukdom (CKD) och dödlighet av alla orsaker på cirka 25 respektive 13% (2-5). Behandling av patienter med SLE och proliferativ lupus nefrit innefattar användning av immunsuppressiva medel i kombination med kortikosteroider som syftar till att minska risken för utveckling av CKD och död.

Optimal hantering av proliferativ lupusnefrit med immunsuppressiva medel är fortfarande en utmaning på grund av behovet av att balansera effekten och säkerheten hos de terapeutiska medlen. Under de senaste 30 åren av förra seklet visade randomiserade kliniska prövningar som främst utfördes vid National Institutes of Health att regimer som använde cyklofosfamid med kortikosteroider var överlägsna kortikosteroider ensamma för behandling av proliferativ lupusnefrit (6-10). Förekomsten av CKD var signifikant lägre i genomsnitt 15% hos patienter som fick långvarig cyklofosfamid jämfört med 45% hos patienter som fick kortikosteroider ensam. Två publicerade metaanalyser indikerade att regimer av cyklofosfamid var mer effektiva än regimer av kortikosteroider ensamma, vilket minskade risken för utveckling av CKD (11,12) och dödlighet av alla orsaker (11). Framgången med cyklofosfamidregimer kommer emellertid med bördan av biverkningar. Förekomsten av amenorrhea ökar signifikant, från 45 till 71% hos patienter som får cyklofosfamid för >6 mo. Dessutom ökar förekomsten av herpes zosterinfektion signifikant, allt från 25 till 33% med användning av cyklofosfamid. Hemorragisk cystit ses främst med långvarig användning av oral cyklofosfamid med en incidens som sträcker sig från 14 till 17% (6-10). Säkerhetsproblemen för cyklofosfamidregimer har lett till användning av azatioprin (en icke-selektiv hämmare av purinsyntes) med kortikosteroider, vilket minskar risken för dödlighet av alla orsaker (12). Azatioprin har emellertid ingen tydlig fördelaktig effekt på risken för viktiga njurhändelser (12,13) såvida det inte används efter en induktionsregim av cyklofosfamid (14,15).

under det senaste decenniet har det immunsuppressiva medlet mykofenolatmofetil (MMF) använts vid behandling av lupusnefrit. Utvecklingen av MMF, som är en esterprodrug av mykofenolsyra (MPA) med överlägsen biotillgänglighet (16), baserades på observationerna att patienter med adenosindeaminasbrist, en brist på de novo-vägen för purinsyntes, har en kombinerad B-och T-cellimmunbrist, medan patienter med hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferasbrist, en defekt i räddningsvägen för purinsyntes, utvecklar neurologiska abnormiteter och gikt men har i huvudsak normala immunfunktioner (17,18). Lymfocyter använder företrädesvis de novo-vägen för syntes av guanosinmonofosfat. Därför verkade hämning av de novo-purinsyntesen vara ett attraktivt alternativ att modulera immunsvar samtidigt som negativa effekter av icke-selektiva immunsuppressiva medel begränsades. MPA, en fermentationsprodukt av Penicillium brevicompactum och besläktade svampar, är en hämmare av inosinmonofosfatdehydrogenas, ett nyckelenzym i de novo-vägen för purinsyntes. Som förväntat hämmar MPA in vitro och in vivo lymfocytproliferation, modulerar apoptos i aktiverade T-lymfocyter och dämpar autoantikroppsproduktionen av B-celler och produktionen av syreradikaler och vidhäftningsmolekyler, alla väsentliga mekanismer som sprider autoimmuna och inflammatoriska svar i SLE (19-21). Effekten av MMF demonstrerades i gnagarmodeller av lupus nefrit (22,23).

den biologiska rimligheten för användning av MMF vid behandling av proliferativ lupusnefrit har lett till studier av detta medel i fem induktionsstudier, som syftar till att uppnå remission och en underhållsstudie, som syftar till att förhindra återfall som bidrar till CKD.

i en randomiserad, kontrollerad studie utförd av Chan et al. (24) jämfördes en induktionsregim av MMF med kortikosteroider för 12 mo (n = 21) med en induktionsregim av oral cyklofosfamid för 6 mo följt av azatioprin för 6 mo med kortikosteroider (n = 21). Studien inkluderade främst asiatiska patienter med diffus proliferativ glomerulonefrit. I den studien rapporterades liknande remissionsfrekvenser för båda grupperna (kombinerade partiella och fullständiga remissionsfrekvenser på 95 respektive 90% i MMF respektive sekventiella grupper). Nyligen, Chan et al. (25) publicerade sina 5-års uppföljningsdata från deras kliniska prövning där ytterligare patienter slumpmässigt tilldelades att få MMF (n = 33) och sekventiell cyklofosfamid följt av azatioprin (n = 31). Både kort – och långsiktiga effekter i njurresultat var återigen statistiskt lika med förekomsten av leukopeni (0 mot 26%; P = 0,002), infektioner (13 mot 40%; P = 0,013) och amenorrhea (4 mot 36%; P = 0,004) signifikant lägre i MMF-gruppen jämfört med den sekventiella gruppen. Även om studierna av Chan et al. de uppmuntrande resultaten i andra resultat speglades i en annan kinesisk icke-randomiserad, kontrollerad studie av Hu et al. (26), who jämförde induktion MMF med kortikosteroider med pulser av intravenös cyklofosfamid med kortikosteroider. I en annan randomiserad, kontrollerad studie från Malaysia publicerad av Ong et al. (27) jämfördes en induktionsregim av MMF med kortikosteroider (n = 19) med månatliga pulser av intravenös cyklofosfamid med kortikosteroider (n = 25) för 6 mo hos patienter med proliferativ lupusnefrit. I den studien var INDUKTIONSREGIMEN för MMF med kortikosteroider lika effektiv som intravenös cyklofosfamid med kortikosteroider (kombinerade partiella och fullständiga remissionshastigheter på 58 respektive 52%) utan skillnad mellan de två grupperna i frekvensen av biverkningar. Nyligen, Ginzler et al. (28) rapporterade att 6 mo MMF med kortikosteroider (n = 71) var överlägsen månatliga pulser av intravenös cyklofosfamid med kortikosteroider (n = 69) för 6 mo-inducerande komplett (22, 5 mot 5, 8%; P < 0, 05) och kombinerad partiell och fullständig (52, 1 mot 30, 4; P < 0.05) remissioner av proliferativ lupusnefrit hos patienter med SLE. Induktionen med MMF jämfört med intravenös cyklofosfamid hade en mer gynnsam säkerhetsprofil med särskilt färre pyogena infektioner (relativ risk 0, 36; P = 0, 030). Studien av Ginzler et al. (28) inkluderade en stor andel afroamerikanska patienter (56%), som traditionellt har ansetts ha en mer aggressiv sjukdomsförlopp med dåligt svar på cyklofosfamid, vilket ger ytterligare trovärdighet till uppfattningen att induktionsterapi med MMF är ett alternativ till cyklofosfamid. I en nyligen randomiserad kontrollerad studie rapporterad av Flores-Suarez et al. (29), som endast publicerades i abstrakt form, hade en induktionsregim av MMF (n = 10) liknande effekt och säkerhet jämfört med intravenös cyklofosfamid (n = 10).

i detta nummer av CJASN, Walsh et al. (30) rapportera resultaten av en metaanalys som samlade fyra randomiserade, kontrollerade studier som jämförde MMF med cyklofosfamid som induktionsmedel. Den relativa risken för misslyckande med att inducera kombinerad partiell och fullständig remission var 30% lägre (P = 0.004) för patienter som behandlades med MMF jämfört med dem som behandlades med cyklofosfamid. Vid slutet av de specificerade studiernas varaktighet var den relativa risken för det sammansatta resultatet av ESRD eller död 65% lägre för patienter som behandlades med MMF jämfört med dem som behandlades med cyklofosfamid; emellertid var 95% konfidensintervall (CI) för denna uppskattning bred och obetydlig med en riskreduktion till riskökning från -90 till +22% (P = 0, 10). Analys av detta sammansatta resultat med hjälp av uppföljningen av utvidgad studie visade en signifikant riskreduktion på 54% (P = 0,02) för patienter som behandlades med MMF jämfört med dem som behandlades med cyklofosfamid. Den relativa risken för infektioner var 36% lägre för patienter som behandlades med MMF jämfört med de som behandlades med cyklofosfamid; emellertid var 95% KI av denna uppskattning bred och obetydlig, allt från -61 till +6% (P = 0, 085). Andra biverkningar var för få, vilket resulterade i otillräcklig effekt för att jämföra båda induktionsmedlen.

en annan metaanalys som utvärderade MMF i lupus nefrit, som samlade fem induktionsstudier, visade också att MMF var överlägsen cyklofosfamid (31). Kombinerad partiell och fullständig remission var signifikant frekventare med MMF (66%) än med cyklofosfamid (54%), Med ett antal som behövs för att behandla åtta (95% CI 4,3 till 69) för att inducera ytterligare en kombinerad partiell och fullständig remission. Allvarliga infektioner förekom mindre ofta med MMF (3, 9%) än med cyklofosfamid (15%), med ett antal som behövdes för att behandla 8, 7 (95% ki 5, 5 till 21) för att förhindra en allvarlig infektionshändelse. Leukopeni uppträdde också mindre ofta med MMF (1, 6%) än med cyklofosfamid (25%), med ett antal som behövs för att behandla 4, 3 (95% ki 2, 9 till 8, 3) för att förhindra en leukopeni händelse. Amenorrhea inträffade mindre ofta med MMF (1, 9%) än med cyklofosfamid (12%), med ett antal som behövs för att behandla 9, 5 (95% CI 6, 2 till 20) för att förhindra en amenorrhea-händelse. Diarre förekom oftare med MMF (16%) än med cyklofosfamid (4%), med ett antal som behövdes för att behandla 8, 5 (95% ki 5, 3 till 21) för att orsaka ytterligare en diarre-episod.

metaanalysen av Walsh et al. (30) uppnår sina mål att samla ihop fyra induktionsstudier som i de flesta fall var underpowered för att upptäcka överlägsenhetsskillnader i resultat av patienter som behandlades med MMF jämfört med cyklofosfamid. Den konsekventa inriktningen i alla studier av penningmarknadsfondens överlägsenhet är lugnande. En metaanalys är dock begränsad till vad som studerades och publicerades i de kombinerade studierna. I de flesta fall var de inkluderade studierna av begränsad kvalitet med Jadad-poäng. Deltagarna i studierna varierade också med sin risk för remission, vilket framgår av deras varierande grad av remission. Med endast fyra studier kan en meta-regression utforska faktorer för varför dessa studier skiljer sig inte. Epidemiologiska bevis tyder på vikten av patientens baslinjeegenskaper (4,32), som kan associeras med svar på regimer som MMF eller cyklofosfamid. En metaanalys på patientnivå för att undersöka direkt, till exempel faktorer som behandlingsallokering–rasinteraktion och baslinjeaktivitet av sjukdomen, som kombinerar de faktiska datamängderna, kan ha hjälpt till att ge mer information. Utredarna nämnde andra begränsningar som är värda att lyfta fram. Deltagarna som ingick i dessa studier hade en relativt bevarad filtreringsfunktion, och deras resultat kan inte generaliseras till patienter med måttligt till kraftigt reducerad filtreringsfunktion och snabbt progressiv glomerulonefrit. En annan begränsning är att resultatet av analysen av det sammansatta resultatet av ESRD eller död med hjälp av uppföljningen av den utvidgade studien kan relateras till andra faktorer än jämförelsen av MMF med cyklofosfamid som induktionsmedel. Sådana faktorer kan vara den faktiska underhållsregimen som används (crossover eller ett annat immunsuppressivt medel, såsom azatioprin), vidhäftningen till behandlingen och hur patienterna förlorades för uppföljning. Analysen av den utökade uppföljningen bör endast betraktas som en observationsfas, vilket begränsar värdet av behandlingens jämförelse.

Sammanfattningsvis, hos patienter med SLE, ger utvecklingen av proliferativ lupusnefrit signifikant sjuklighet och dödlighet. Behandlingsalternativen för proliferativ lupusnefrit fortsätter att utvecklas. Under det senaste decenniet har kliniska spår definierat bättre MMF: s roll vid behandling av denna sjukdom. Som framhävs av de kliniska prövningarna och metaanalyserna kan MMF användas som ett induktionsmedel för patienter med aktiv proliferativ lupusnefrit och ganska bevarad njurfiltreringsfunktion. Begränsningarna för små, underpowered kliniska prövningar och eventuell metaanalys kan hjälpas av de pågående stora, multicenter, kliniska prövningarna som jämför MMF som ett långvarigt induktions-/underhållsmedel med cyklofosfamid respektive azatioprin (33,34).

• Copyright 2007 av American Society of Nephrology