primärt klart Celladenokarcinom i livmoderhalsen: en klinisk analys av 18 fall utan exponering för dietylstilbestrol

Abstrakt

mål. Cervical clear cell adenocarcinoma (CCAC) är en sällsynt malign tumör med oberoende biologiskt beteende i det kvinnliga reproduktionssystemet. I denna rapport samlar vi in de kliniska och histopatologiska egenskaperna hos 18 CCAC-patienter utan exponering för dietylstilbestrol (DES) och genomför relevant klinisk analys. Sätt. Vi analyserade retroaktivt de kliniska data från 18 patienter med CCAC som diagnostiserades och behandlades från januari 2009 till augusti 2017 på det andra sjukhuset vid Jilin University. Resultat. Totalt inkluderades 18 patienter. Patienternas ålder varierade från 37 till 74 år med toppincidensen mellan 45 och 55 år. Medianåldern var 53 år. Det vanligaste symptomet var vaginal blödning (66,7%, 12/18). Den vanligaste typen av lesion var endocervikal typ (66,7%, 12/18). Den negativa frekvensen av humant papillomavirus (HPV) undersökning var 88,9% (8/9). Baserat på iscensättningskriterierna för International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) cervical cancer clinical stage 2018 var 55,6% patienter steg i (), 16,7% var Steg II (), 22,2% var Steg III () och 5,6% var Steg IV (). Sjutton patienter genomgick operation; 64,7% (11/17) av fallen visade infiltration av hela skiktet i livmoderhalsen, bäckenlymfkörteln (PLN) metastasering observerades hos 4 patienter (26,7%, 4/15), endometriummetastas observerades hos 4 patienter (25%, 4/16) och 13 patienter (72,2%, 13/18) diagnostiserades i ett tidigt skede (Stadium IB1-IIA2). Femton patienters immunhistokemi indikerade att napsin a, CK7, CK (AE1/AE3) och PAX-8 var positiva och p53, p16, ER och vimentin uttrycktes i olika grad. Uppföljningsdata erhölls hos 13 patienter (72, 2%, 13 / 18). En patient dog av återfall 5 månader efter operationen, och de andra patienternas progressionsfri överlevnad (PFS) varierade från 9 till 59 månader. Tumörstorlek (> 4 cm), tumörstadium (FIGO IIA2-IV), PLN och endometriummetastas hade negativa effekter på PFS (). Slutsats. CCAC är en mycket invasiv malign tumör, vars patogenes kanske inte är associerad med HPV-infektion. Radikal hysterektomi i kombination med kemoterapi (paklitaxel + platina) har den ideala kortvariga härdande effekten. I framtiden krävs större prover av kliniska data för att bekräfta dessa insikter.

1. Introduktion

CCAC är en sällsynt patologisk typ av livmoderhalscancer som sannolikt kommer att skilja sig mot endometrial adenokarcinom . 1971, Herbst et al. först rapporterade att CCAC förekommer hos kvinnor vars mödrar utsattes för DES under graviditeten. Kaminski och Maier avslöjade dock att CCAC också kan förekomma utan exponering för DES 1983. I post-DES-eran har förekomsten av CCAC minskat och står för cirka 4% till 9% av alla cervikala adenokarcinom (AC) .

för närvarande har endast ett fåtal fall av CCAC rapporterats, och det finns begränsad information om kliniskt beteende, histopatologiska funktioner, patienthantering och prognos om denna tumör och brist på fallrapporter för flera prover för asiatiska kvinnor. I denna studie analyserade vi 18 CCAC-patienter utan historia av DES-exponering, sammanfattade deras kliniska patologiska egenskaper och utförde överlevnadsanalys för att ge relevant referensinformation för kliniska studier av CCAC.

2. Material och metoder

vi granskade de kliniska uppgifterna om 18 fall av CCAC-patienter, som diagnostiserades och behandlades vid det andra sjukhuset vid Jilin University från januari 2009 till augusti 2017. Alla fall bekräftades vara CCAC av två eller flera patologer genom patologisk undersökning. Forskningen godkändes av Institutional Review Board för det andra sjukhuset vid Jilin University.

vi använde FIGO cervical cancer clinical staging system. De kliniska grundläggande egenskaperna inkluderade ålder, äktenskaplig och menstruationshistoria, kliniska symtom, HPV-DNA-och TCT-test och histologiska och immunhistokemiska data. Operativa tekniker inkluderade radikal hysterektomi, bilateral salpingo-oophorektomi och bäcken lymfadenektomi med eller utan paraortisk lymfadenektomi. Ytterligare behandling genom strålning eller kemoterapi genomfördes när prognostiska faktorer var ogynnsamma (tumörstorlek >4 cm; cervikal invasion >2/3; lymfovaskulärt rymdinvolvering (LVSI); PLN eller endometrial/livmoderkorpusmetastas), bedömning av den ansvariga läkaren och den faktiska institutionella praxis vid den tiden. För uppföljningsdata beräknades PFS. Under de första 2 åren var uppföljningsperioden 3 månader. Under de kommande 3 till 5 åren var uppföljningsperioden 6 månader och under de följande åren var uppföljningsperioden 12 månader. IBM SPSS 25.0 användes för statistisk analys. Kaplan-Meier-kurvor användes för att beskriva överlevnad, och log-rank-testet utfördes för att jämföra överlevnaden för olika grupper. värden mindre än 0,05 ansågs statistiskt signifikanta ().

3. Resultat

vi sammanfattade 18 patienter med CCAC. Den detaljerade kliniska informationen visas i Tabell 1. Medianåldern var 53 år (intervall från 37 till 74 år) med en toppincidens mellan 45 och 60 år (Figur 1). Elva patienter (61,1%) var postmenopausala vid tidpunkten för diagnosen. Två patienter (11,1%) var barnlösa. Alla patienter nekade en historia av exponering för DES. Det vanligaste kliniska symptomet var oregelbunden vaginal blödning (66,7%, 12/18) och andra symtom var kontakt vaginal blödning (11,1%, 2/18) och onormal vaginal urladdning (16,7%, 3/18). Den endocervikala typen var den vanligaste typen (66,7%, 12/18). Det fanns ingen signifikant skillnad i kliniska symtom mellan patienter i tidigt och senare skede. Tumörstorleken varierade från 1 till 8 cm med en medelstorlek på 3,4 cm. Enligt Figo cervical cancer clinical staging 2018 var 55,6% patienter steg i (), 16,7% var Steg II (), 22.2% var Steg III () och 5,6% var Steg IV (). Nio patienter genomgick HC2 HPV-DNA-test, och endast en patient var positiv (11,1%). Sex patienter genomgick cervikal ThinPrep cytologisk testning (TCT), 4 patienter var positiva (66,7%), 2 patienter diagnostiserades som ”adenokarcinom (AC)”, 1 patient diagnostiserades som ”atypiska körtelceller (AGC)” och 1 patient diagnostiserades som ”maligna celler.”Sju patienter genomgick serum CA125 test, och 3 patienter som var positiva (CA125 ≥ 30 m/ml), som sträcker sig från 41.7–94 μ/ml.

Figur 1

åldersfördelning av patienter med CCAC ().

vid preoperativ histopatologisk undersökning () diagnostiserades 6 patienter som” adenokarcinom med osäker patologisk typ”, 6 patienter diagnostiserades som” klart celladenokarcinom ”och 4 patienter diagnostiserades felaktigt som” endometrial adenokarcinom ”eller” adenosquamous carcinoma.”Alla preoperativa biopsifall bekräftades av histopatologi som CCAC efter operationen. Femton patienter (83,3%) genomgick radikal hysterektomi, bilateral salpingo-oophorektomi och bäcken lymfadenektomi med/utan paraortisk lymfadenektomi. Två patienter genomgick neoadjuvant kemoterapi (paklitaxel + karboplatin) i 3 kurser. En patient genomgick inte operation efter preoperativ hysteroskopi och histopatologisk diagnos. En patient genomgick extrafascial hysterektomi och bilateral salpingo-oophorektomi, eftersom hon hade genomgått koloncanceroperation 3 veckor tidigare på ett annat sjukhus. Totalt hade 64,7% (11/17) av fallen infiltrering av hela skiktet i livmoderhalsen. PLN-metastas hittades i 4 fall (26,7%, 4/15), endometriummetastas hos 4 patienter (25%, 4/16) och tretton patienter (72.2%, 13/18) diagnostiserades i ett tidigt skede (steg IB1-IIA2). Vid postoperativ immunhistokemisk undersökning () var napsin a, CK7, CK (AE1/AE3) och PAX-8 positiva och p53, p16, ER och vimentin uttrycktes i olika grad, medan PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CgA och Syn var negativa.

fem patienter förlorades för uppföljning och deras data censurerades vid den senaste kontakten. En patient dog av återfall 5 månader efter operationen, och de andra patienternas progressionsfri överlevnad (PFS) varierade från 9 till 59 månader. Kaplan-Meier överlevnadsberäkningar visade att patienter med större tumörstorlek (> 4 cm), högre FIGO-steg (steg IIA2-IV), PLN-metastas och/eller endometriummetastas hade negativa effekter på PFS (, Figur 2). Det fanns ingen signifikant korrelation mellan djupare cervikal invasion (mer än två tredjedelar) och prognos (). Andra faktorer, såsom ålder och personlig och familjehistoria, påverkade inte prognosen ().

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figur 2

Kaplan-Meier kurva av PFS. a) PFS för etapperna i-IIA1 och etapperna IIA2-IV (). (b)PFS för tumörstorlek < 4 cm och 2CB 4 cm (). (c) PFS för PLN metastas positiva och negativa patienter ().

sju av de 11 patienter som hade riskfaktorer fick postoperativ adjuvansbehandling. En patient fick PR (postoperativ strålbehandling, median Rp 49,5 Gy), 2 patienter fick NC + PR (neoadjuvant kemoterapi och postoperativ strålbehandling, median Rp 49,5 Gy) och 4 patienter fick PPBC + PR (postoperativ platinabaserad kemoterapi och strålbehandling, median PR 49,5 Gy). Fyra patienter utan riskfaktorer fick också postoperativ adjuvansbehandling, och alla fick postoperativ kemoterapi. Kemoterapiregimer var cisplatin eller karboplatin med paklitaxel från dag 1 till dag 3 i varje cykel och 5 eller 6 cykler administrerades med 3 veckors intervall. Det fanns 4 patienter med återfall, två (50%) i vaginala stubbar och två (50%) i bäcken-och paraortiska lymfkörtlar. En patient som hade tre riskfaktorer dog av återfall 5 månader efter operationen.

4. Diskussion

CCAC hos kvinnor är en sällsynt cervikal malignitet som står för 3% -10% av alla cervikala adenokarcinom , och det finns få rapporter om de kliniska patologiska egenskaperna, diagnosen, behandlingen och prognosen. I denna retrospektiva studie beskriver vi de kliniska och histopatologiska egenskaperna hos 18 patienter utan exponering för DES.

en jämförande analys visade att medelåldern för patienter utan exponering för DES var 47 år (varierade från 31 till 64 år) och endast 2 patienter var mindre än 35 år . Thomas et al. samlade 34 fall av CCAC vid tre centra från 1982 till 2004 och visade att medianåldern för patienterna var 53 år och endast 3 patienter var yngre än 30 år. I vår studie var medianåldern 53 år (sträcker sig från 37 till 74 år) med en toppincidens mellan 45 och 55 år, och resultatet överensstämmer med Thomas et al. och Reich et al. . Därför tror vi att primärt klart celladenokarcinom inte längre är en sjukdom som bara drabbar unga kvinnor. I post-DES-eran förekommer CCAC främst hos postmenopausala kvinnor.

Pirog et al. rapporterade förekomsten av HPV-infektion i 760 fall av cervikal adenokarcinom, och den klara celltypen hade en lägre HPV-prevalens vid 20%. Ett fall rapporterade synkron invasiv skivepitelcancer (SCC) och CCAC hos en patient, och HPV 18 detekterades i SCC. Emellertid detekterades ingen HPV i CCAC . I vår studie var förekomsten av HPV-infektion 11,1% (1/9), vilket indikerar att patogenesen av CCAC kanske inte är relaterad till HPV-infektion. Det vanligaste kliniska symptomet på SCC är kontakt vaginal blödning medan CCAC är oregelbunden vaginal blödning, vilket överensstämmer med vår rapport (66.7%,). Reich et al. rapporterade att 80% av CCAC (15 fall av i B-II B-scenen) är endocervikal typ och tenderar att invadera djupt in i livmoderhalsen och 33% (5/15) invaderar livmodern. Totalt var 76% av patienterna iscensatta tidigare än steg IIA . Dessa data överensstämmer med Vår studie, eftersom endocervikal typ hittades i 66,7% (12/18), full tjocklek cervikal invasion upptäcktes i 64.7% (11/17), endometrial/livmoderkorpusmetastas observerades hos 25% (4/16) och 72,2% (13/18) av patienterna var tidigare än steg IIA1. Dessa egenskaper kan orsaka en lägre positiv frekvens av cervikal cytologi undersökning. Thomas et al. rapporterade att endast 18% av CCAC-patienterna (6/34) hade onormala Pap-test. Men 66,7% av patienterna (4/6) hade onormala TCT-tester i vår studie. Denna skillnad kan bero på att de flesta av våra patienter hade uppenbara skador under gynekologiska undersökningar. Det finns inga effektiva tumörmarkörer för CCAC. Bender et al. indikerade att serum CA 125 (30 U/ml) är en oberoende prognostisk markör för patienter med cervikal adenokarcinom (33% av de 73 patienterna), vilket var signifikant associerat med avancerat FIGO-Stadium > IIA (), större tumörstorlek >4 cm () och positiva bäcken-eller paraortiska lymfkörtlar (). I vår studie var 3 patienter positiva(CA 125 20 30/ml). Bland dem förlorades en patient för uppföljning, och de andra två patienterna var negativa efter postoperativ adjuvansbehandling. Därför kan serum CA 125-nivåer associeras med CCAC, men fler fall är nödvändiga för att bekräfta detta resultat.

CCAC har en högre risk för bäcken-eller paraortiska lymfkörtlar, corpus uteri och parametrial metastas jämfört med SCC . Den totala äggstocksmetastasen hos patienter med livmoderhalscancer var mellan 0,9% och 2,2% . Förekomsten av äggstocksmetastas varierade emellertid i olika histologiska typer, allt från 0,4% till 1,9% i SCC och från 2,4% till 9,2% i AC . Observera att de oberoende riskfaktorerna för ovariemetastas av CCAC huvudsakligen innefattar : (1) histologi (AC), (2) ålder (>45 år), (3) FIGO-steg (IB2-IIA, >4 cm), (4) djup stromal invasion (större än två tredjedelar) och (5) livmodermetastas. En patient hade metastaser i rätt äggstock hos 16 patienter som genomgick bilateral salpingo-oophorektomi. Intressant är att i denna patient noterades histologi (AC), Ålder (47 år), tumörstorlek (6 cm), FIGO-Stadium (IIA2), full tjocklek cervikal invasion och endometrial metastas. Vang et al. analys av klart cellkarcinom i det kvinnliga reproduktionssystemet () fann att immunhistokemi var positiv för CK7, CAM5.2, 34 beta E12, CEA, Leu-M1, vimentin, bcl-2, p53 och CA 125.ER, och HER-2/neu uttrycktes i olika grader men negativitet för CK20 och PR. I vår postoperativa immunhistokemiska undersökning () var napsin a, CK7, CK (AE1/AE3) och PAX-8 positiva och p53, p16, ER och vimentin uttrycktes i olika grader medan PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CgA och Syn var negativa. Klara cellkarcinom verkar ha samma immunofenotyp i det kvinnliga reproduktionssystemet.

det fanns begränsade kliniska data för CCAC, och behandlingen baseras huvudsakligen på AC och SCC. Kirurgi är fortfarande den huvudsakliga behandlingen för tidiga CCAC-patienter (FIGO-steg I-II), och patienter väljer ofta radikal abdominal hysterektomi och bäcken lymfadenektomi med eller utan paraortisk lymfadenektomi. Baalbergen et al. fann att tidiga AC-patienter (FIGO steg I-II) som genomgick radikal operation gick bättre än de som fick strålbehandling. Det rekommenderas att patienter med tidigt adenokarcinom behandlas med radikal kirurgi och patienter med lymfkörtelpositiv med MR eller PET-CT behandlas med strålbehandling och kemoterapi. Shimada et al. rapporterade att bland patienter som fick adjuvant strålbehandling var återfallsfrekvensen för CCAC-patienter (24,6%) högre än för SCC (10,5%) (). Även om AC är mindre känslig för strålbehandling än SCC, har flera studier bekräftat svaret från tidiga AC-patienter med höga riskfaktorer för postoperativ adjuvant strålbehandling. Stehman et al. fann att patienter med AC och adenosquamous karcinom (Stadium IB) med höga riskfaktorer är mer benägna att dra nytta av postoperativ adjuvant strålbehandling än SCC-patienter, och samtidigt cisplatin varje vecka med strålbehandling förbättrade signifikant långvarig PFS och OS.

en stor studie om livmoderhalscancer prognos () fann att AC-patienter i ett tidigt skede (IB1-IIA) eller avancerat stadium (IIB-IVA) var mer benägna att dö av sina tumörer än de med SCC (HR 1.39 och 1.21) . Reich et al. rapporterade att 5-års överlevnad för patienter med tidigt stadium CCAC var 67%, vilket var något sämre än 77% för icke-klar cellkarcinom och 80% för SCC, men skillnaden var inte signifikant. De flesta patienter med CCAC diagnostiseras i ett tidigt skede (FIGO I-II) och 3-års och 5-års överlevnad PFS hos patienter med FIGO i till IIA CCAC var signifikant bättre än patienter med stadium IIB till IVB CCAC . Både vår studie och Yang et al. studien bekräftade att riskfaktorerna som påverkar prognosen för CCAC var större tumörstorlek (> 4 cm), högre tumörstadium (steg IIA2-IV), PLN-metastas och endometriummetastas. Vi rekommenderar att patienter med ovanstående riskfaktorer genomgår adjuvansbehandling (platinabaserad kemoterapi och strålbehandling) efter operationen, även om PR ensam eller PPBC + PR inte påverkar summan överlevnadstid för patienter med riskfaktorer i vår studie (). Därför krävs större prover och längre kliniska uppföljningstider för att bekräfta dessa insikter.

Sammanfattningsvis påverkar CCAC fler äldre kvinnor i post-DES-eran, och dess patogenes kan inte vara relaterad till hög HPV-infektion. För CCAC-patienter med höga riskfaktorer är kirurgi den huvudsakliga behandlingen, och adjuvant strålbehandling och kemoradioterapi kan vara effektiv. Vår studie var en retrospektiv studie med måttlig provstorlek och begränsad statistisk kapacitet. Framtida prospektiva studier bör leda till mer information för att ge en referens för klinisk diagnos och behandling av CCAC.

datatillgänglighet

de kliniska data som används för att stödja resultaten av denna studie begränsas av etikstyrelsen för det andra sjukhuset vid Jilin University för att skydda patientens integritet. Data finns tillgängliga från motsvarande författare för forskare som uppfyller kriterierna för tillgång till konfidentiella uppgifter.

intressekonflikter

författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter angående publiceringen av detta dokument.

bekräftelser

denna studie stöddes av Kinas nationella nyckel r&D-Program (2016yfc1302900) och Jilin-Provinslaboratoriet för gynekologisk Tumörmålterapi (20170622008jc).