introduktion
människor har använt hypnotiska lugnande medel i många århundraden. Barbiturater uppträdde på 1930-talet, och den första bensodiazepinen (klordiazepoxid) marknadsfördes i början av 1960-talet. bensodiazepiner är bland de vanligast föreskrivna psykotropa medicinerna över hela världen och förekomsten av långvarig användning i den allmänna befolkningen är 2% till 7%. Problemet med användning av bensodiazepiner är relaterat till användningen av höga doser och i samband med användningen av drogerna har varit missbruk, beroende och abstinenssekvenser.1,2 klonazepam som observerats med andra bensodiazepiner har hypnotiska, lugnande, anxiolytiska, antikonvulsiva, muskelavslappnande och amnesiska egenskaper. Det absorberas snabbt och fullständigt efter oral administrering och metaboliseras i stor utsträckning i levern, främst av cytokrom P450 (CYP) isoenzymer 3A4, till dess huvudmetabolit 7-aminoklonazepam som har svag antikonvulsiv aktivitet och utsöndras huvudsakligen i urinen.3 CYP3A4 är känt för att vara involverat i metabolismen av en mängd olika xenobiotika och har en stor potential för läkemedelsinteraktioner. Detta enzym dokumenteras också för att uppvisa en genetisk polymorfism.4 farmakokinetiska parametrar för klonazepam presenteras i Tabell11, 5-7 potentiella problem i samband med felaktig användning eller missbruk av klonazepam inkluderar fysiskt och psykiskt beroende, självmordstankar eller handlingar, försämring av depression, sömnstörningar och aggression.8 depression i centrala nervsystemet och sällan kardiorespiratorisk depression karakteriserar orala bensodiazepinöverdoser. Cyklisk koma i en 4-årig pojke följt av ett intag av klonazepam rapporterades med en plasmanivå på 69 ng/mL på blod som drogs kort efter intag. Nivån hos patienten på 17 kg skulle motsvara 14 till 32 mg hos en vuxen. Det betyder att en akut överdos av klonazepam på 14 till 32 mg som tas oralt gav en plasmakoncentration på 69 ng/mL.9 vid plasmakoncentrationer av klonazepam >100 ng/mL som dessutom återspeglas i terapeutiska doser kan toxiska symtom som dåsighet och ataxi uppstå.10 en tabell över toxikologiska läkemedelskoncentrationer sammanställd av Regenthal et al11 indikerar att 1000 ng/mL klonazepam är en komatos-dödlig koncentration. En fallrapport om en dödlig läkemedelsinteraktion orsakad av intag av oxikodon och klonazepam rapporterades av Burrows et al.12 kvantitativ analys av femoral plasma avslöjade en klonazepamkoncentration på 1410 ng/mL. Den rapporterade koncentrationen återspeglade koncentrationen närvarande vid tidpunkten för dödsfallet och var inte falskt förhöjd på grund av omfördelning efter döden eftersom ett femoralt prov användes för analys.12 vissa publicerade studier har rapporterat användningen av klonazepam vid bensodiazepinuttag; nya observationer tyder dock på att det finns missbruk av klonazepam.13 en fallrapport om megadosklonazepamberoende rapporterades av Mowla et al.14 en 24-årig kvinna använde 180 mg/dag clonazepam i 3 uppdelade doser utan något medicinskt problem. Patienten kunde tolerera en så hög dos klonazepam utan uppenbar försämring av psykomotorisk funktion, tal, orientering och medvetande. Hon upplevde bara okontrollerbar spänning och sömnlöshet efter att ha minskat ner clonazepam. Serumkoncentrationer av klonazepam anges emellertid inte.14 eftersom tolerans mot klonazepam utvecklas hos många patienter har det varit svårt att identifiera en tydlig korrelation mellan serumnivåer av klonazepam och antingen effekt eller toxicitet. Hos patienter med epilepsi som behandlats med terapeutiska doser av clonazepam har serumkoncentrationer i storleksordningen 20 till 70 ng/mL rapporterats och läkemedelskoncentrationer över det rekommenderade referensområdet som får laboratoriet att omedelbart återkoppla till den förskrivande läkaren (dvs. laboratorievarningsnivå) är 80 ng/mL.15,16 det terapeutiska referensområdet / rekommenderad läkemedelskoncentration av clonazepam som används som anxiolytiska/hypnotiska läkemedel är 4 till 80 ng/mL (”laboratory alert level” är 100 ng/mL).16 Alprazolam är en triazolobensodiazepin som används vid behandling av ångest, depression och panikattacker. Det är föremål för missbruk och missbrukare är mer benägna att vara män och ofta ungdomar.17 läkemedlet är mellanprodukt till kortverkande bensodiazepin med eliminationshalveringstid mellan 9 och 16 timmar. det metaboliseras av CYP3A4/5, vilket ger alfa-hydroxi-och 4 – hydroxi-alprazolam som huvudsakliga initiala metaboliter. Båda har lägre inneboende bensodiazepinreceptoraffinitet än alprazolam och förekommer i human plasma vid <10% av koncentrationerna av moderläkemedlet. Biverkningar (sömnighet, sedering etc.) överensstämmer med dess primära bensodiazepinagonistverkan och ökar i frekvens med högre steady-state plasmakoncentrationer. Som med andra bensodiazepiner utvecklas tolerans mot de centrala depressiva effekterna av alprazolam och biverkningarna minskar också med tiden med kontinuerlig administrering. På grund av dess relativt korta halveringstid kan abrupt avslutning av alprazolam-behandling följas av 1 eller flera avbrytningssyndrom (återfall, återhämtning eller tillbakadragande). De CNS-depressiva effekterna blev markant vanligare när koncentrationen steg > 60 till 70 ng/mL. Vid varje given daglig dos varierar den faktiska steady-state plasmakoncentrationen avsevärt mellan patienterna. Dessa skillnader kan hänföras till variationer i metaboliskt clearance och eventuellt också till ofullständig överensstämmelse med den föreskrivna doseringsregimen.18,19 till exempel varierade plasmanivåerna hos patienterna som tog en daglig dos på 6 mg från 40 till 107 ng/mL,20 och den breda fördelningen av steady-state plasmakoncentrationer av alprazolam bland 94 patienter som fick en daglig dos på 5 mg/dag hittades också (intervall = 0-181 ng/mL).19 i studien av Greenblatt et al, 21 Den genomsnittliga dagliga dosen var 5,7 kg 2,3 mg / dag (33% av patienterna fick dagliga doser i intervallet 7 till 10 mg/dag) och den genomsnittliga plasmakoncentrationen av alprazolam var 60 kg 40 ng/mL, med ett intervall på 0 till 214 ng/mL.21 för närvarande är det terapeutiska referensområdet / rekommenderad läkemedelskoncentration av alprazolam 5 till 50 ng/mL (”laboratory alert level” är 100 ng/mL). Hos kroniska användare kan effektiva plasmakoncentrationer vara markant högre än hos icke-användare.16 hittills finns det ingen specifik eller internationellt erkänd behandling för beroende av bensodiazepiner. Även om typerna av ingrepp skiljer sig, fortsätter det gemensamma syftet med behandlingen att vara total avhållsamhet från drogerna. De flesta patienter som lider av högdosberoende misslyckas dock med att uppnå långvarig avhållsamhet, och i sådana fall har vissa kliniker använt bensodiazepin ”substitutionsbehandling” i årtionden.22,23 terapeutisk läkemedelsövervakning (TDM) är den specifika metoden för klinisk farmakologi för övervakning av terapi genom att använda mätning av läkemedelsserumkoncentrationer följt av tolkning och gott samarbete med kliniker. Det är ett kraftfullt verktyg som gör det möjligt att skräddarsy behandlingen till de enskilda patienternas specifika behov. TDM kan hjälpa till med personlig medicin vid övervakning av vidhäftning, dosjustering, minimalisering av biverkningar, minskning av dödlighet och sjuklighet och minskning av kostnaden för hälso-och sjukvård även vid behandling av psykiatriska störningar. Fenotypning och genotypning kan öka terapeutisk läkemedelsövervakning på högre nivå.24-26 i fallrapporten vill vi visa ett utnyttjande av TDM under abstinensperioden hos en patient med svårt bensodiazepinberoende.
tabell 1
Farmakokinetik för klonazepam
