introduktion
mat är en viktig miljöfaktor som också kan påverka det mänskliga genomet (1). De vanligaste produkterna som finns, ofta oskiljaktiga, i den västerländska kosten är mjölk och socker. Mjölk och mejeriprodukter rekommenderas av de flesta näringsföreningar som viktiga proteinkällor och för deras effekter på kalciummetabolism och benmineralisering (2).
mjölk har anmärkningsvärda egenskaper, och överlägset är det viktigaste av allt att mjölk är det enda näringsämnet som har förmågan att upprätthålla postnatal tillväxt hos alla däggdjur (3). Nyligen har mjölk identifierats för att aktivera mTORC1 i mottagarens celler, vilket inducerar kontrollerad artspecifik tillväxt (15). Som en konsekvens betraktas mjölk inte längre som” bara mat ” utan en viktig faktor för däggdjursutveckling (3, 4).
historiskt sett var mjölkkonsumtion och signalering begränsad till omvårdnadsperioden för olika däggdjur. Den neolitiska Homo sapiens var den första som introducerade mjölk i sin livsmedelskedja mellan 8000-10 000 år sedan (5,6). Numera är mjölk och mejeriprodukter viktiga element i det västerländska samhällets kost, som konsumeras av barn och vuxna långt efter avvänjningsåldern (2). Nya framväxande data lyfter fram de negativa effekterna av den västerländska livsstilen (stress, sedentariness och obalanserad kost) på hälsan och dess djupa konsekvenser för sjukdomstillstånd, jämfört med olika populationer som lever naturligt (7-9).
de viktigaste egenskaperna hos den västerländska kosten är en hög glykemisk belastning, ökat intag av animaliska proteiner och mjölk och dess derivat, alla dessa är kända för att överstimulera däggdjursmål för rapamycinkomplex 1 (mTORC1) (10). Tillståndet för ökad aktivering av (mTORC1) har kopplats till fetma, T2DM, metaboliskt syndrom, cancer, neurodegenerativa sjukdomar och tidigt åldrande (11-17).
mjölk innehåller höga mängder tillväxtstimulerande hormoner, såsom IGF-1, vars koncentrationer har visat sig förbli höga även efter att mjölken har bearbetats (pastörisering, homogenisering och matsmältning) (18).
aminosyrasekvenserna är desamma för humant och bovint IGF-1, Därför kan bovint IGF-1 binda till den humana IGF-receptorn (19). Dessutom skyddas IGF – 1-matsmältningen i tarmen av mjölkens proteiner, därför förblir IGF aktiv i serum efter mjölkförbrukning (2).
mjölk konsumeras ofta i samband med vassleproteinbaserade produkter, och denna kombination höjer postprandiala insulinnivåer och basala IGF-1-plasmanivåer (20).
intressant är att konsumentens serum IGF-1-nivåer inte förstärks av KOMJÖLKENS IGF-1-Innehåll i sig, utan av den hepatiska IGF-1-produktionsstimuleringen via aminosyraöverföring inducerad av mjölken (4).
trots deras låga glykemiska index (GI) inducerar både fermenterade och icke-fermenterade mjölkprodukter tre till sex gånger högre insulinemiska svar (21).
mjölk, INSULIN och INSULINTILLVÄXTFAKTOR 1 (IGF 1)
mjölk utövar sina signalmekanismer genom att inducera långvarig ökning av serum IGF-1-nivåer och postprandial snabb uppreglering av insulinsekretion (22, 23). Intressant nog har mjölk och dess derivat visat sig öka IGF-1-nivåerna mer än andra proteinkällor i kosten (9-16). IGF – 1 har huvudsakligen metaboliska och proliferativa funktioner, som verkar som ett hormon med distinkta metaboliska effekter och specifika IGF-1-receptorer, som finns i nästan varje cell i människokroppen. IGF – 1 är medlaren för den tillväxtstimulerande aktiviteten hos GH (2).
Serum IGF-1 produceras huvudsakligen i levern, med mer än 90% av molekylerna bundna till IGF-bindande protein-3 (IGFBP-3) (18). Syntesen av IGF-1 är föremål för hormoner, näring, ålder, kön och genetisk variation. IGF – 1 är en stark mitogen faktor som främjar celltillväxt och proliferation och hämmar apoptos (24). Celltillväxt och proliferation induceras genom aktivering av IGF-1-receptorn (IGF1R) och efterföljande uppreglering av fosfoinositol-3–Kinas (PI3K) – proteinkinas B (AKT) signalkaskad (24).
de insulinotropa aminosyrorna, som huvudsakligen bor i vasslefraktionen av lösliga mjölkproteiner, är de viktigaste faktorerna som är ansvariga för stimulering av insulinsekretion och utövar därför de starkaste insulintropiska effekterna och inte kolhydratinnehållet i mjölk (3).
glutaminet och de essentiella grenade kedjaminosyrorna (BCAA), såsom leonin, isoleucin och valin, främjar mTORC1-medierad insulinsyntes och utsöndring i bukspottkörtelcellerna (3).
således innehåller mjölk och mejeri, som är berikade i väsentliga BCAA, mTORC1-nivåer (25, 26). mTORC1-aktivering främjas också av leucin, en insulinotropisk aminosyra som finns i mjölkproteiner (4).
intressant är att den högsta mängden leucin inte finns i animaliska proteinkällor (8%), men i vassleproteiner (14%) (27).
utvecklingen av insulinresistens och typ 2-diabetes mellitus kan noggrant förutsägas av persistensen av förhöjda BCAA-nivåer (28-32).
en viktig faktor för hepatisk IGF-1-syntes är tryptofan, som huvudsakligen finns i sackaros-laktalbumin, ett rikligt vassleprotein (33, 34).
en annan viktig faktor som är kritiskt involverad i mTORC1-aktivering är glutamin, eftersom det främjar cellulärt leucinupptag (35), samtidigt som det är en avgörande föregångare till glutaminolysvägen (36-38). Fettsyrapalmitatet, som omfattar cirka 32% av mjölkens triglycerider (39, 40) kan också aktivera mTORC (41) och förbättra dess lysosomala translokation (41), på samma plats där BCAA aktiverar mTORC1 (42, 43).
följaktligen har den typiska västerländska kosten, huvudsakligen bestående av kombinationer av mjölkproteiner och produkter med högt glykemiskt index, en viktig stimulerande effekt på seruminsulin och IGF-1-nivåer, vilket främjar mitogenes och antiapoptos (3). Dessutom överför mjölk också en epigenetisk signalering ”programvara” till sin konsument, i form av mikroRNA, som transporteras till sina målceller via extracellulära sekretoriska nanovesiklar som kallas exosomer (44).
akne och västerländsk CIVILISATION
akne har blivit en nästan universell sjukdom i västerländska samhällen, med prevalens på 79-95% i ungdomspopulationen, 40-54% hos individer över 25 år och 3-12% hos medelålders personer (45). Akne anses för närvarande vara ett uppenbart resultat av obalanserad näring inducerad av västerländsk kost, en välkänd faktor som överdriver insulin/IGF-1-signalering (23).
akne har inte hittats i icke-västerländska samhällen (inuiter, Okinawan Islanders, Ache huntergatherers, Kitavan Islanders), vars populationer fortsätter att följa paleolitiska dietförhållanden (45). Däremot har akne utvecklats till en nästan epidemisk sjukdom i västerländska samhällen, vilket framhäver den enorma roll som miljöfaktorer spelar i dess patogenes (45). Kunskapen om sambandet mellan akne och näring har kulminerat med upptäckten att ökat intag av både hyperglykemiska kolhydrater och mjölk är en viktig faktor vid mTORC1-aktivering (18, 46, 47).
miljöfaktorer verkar vara de viktigaste pelarna i utvecklingen av akne i moderniserade samhällen, och identifieringen av dessa faktorer kan vara nyckeln till aknebehandling i västerländska befolkningar (45, 48). Western diet kan betraktas som en maximerad neolitisk diet, kännetecknad av ökad konsumtion av hyperglykemiska kolhydrater och mejeriprodukter, som är kända för att öka insulinnivåerna, IGF-1-produktion och mTORC1-signalering, nyckelelement i aknepatogenes (23, 49).
år 1885 var Bulkley, efter en omfattande dietstudie som inkluderade 1500 patienter med akne, en av de första utredarna som väckte misstanken om sambandet mellan mjölkkonsumtion och akne (50). Mer nyligen gav Harvard epidemiologer Adebamowo et al (51-53) de första epidemiologiska bevisen på sambandet mellan mjölkkonsumtion och akne, efter att ha utvärderat de data som samlats in från retrospective Nurses’ Health Study II och den prospektiva Uppväxtstudien idag.
senare belyste andra kontrollerade kliniska studier korrelationen mellan mjölkkonsumtion och akne vulgaris (54-57), indentifierande mjölk, mättad och transfettförbrukning och en hyperglykemisk belastning som viktiga faktorer som inducerar eller förvärrar akne vulgaris (58).
mjölkförbrukning, IGF-1 serumnivåer och akne
även om akne anses vara en dermatos som direkt induceras av androgenens effekter på pilosebaceous follikeln, är dess kurs mycket starkare korrelerad med GH och IGF-1 än till androgennivåer i plasma (59). Dessa förändringar i IGF – 1 serumnivåer har identifierats särskilt hos vuxna akne patienter (60, 61).
kopplingen mellan akne och diet är därför starkt relaterad till den västerländska livsstilen, kännetecknad av ökad konsumtion av hyperglykemiska kolhydrater samt insulinotropisk mjölk och mejeriprodukter, vilket så småningom leder till ökad insulinsekretion och insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1) signalering (22, 45, 47, 62).
ÖVERAKTIVERAD MTORC1 i ACNE VULGARIS
akne anses för närvarande vara medlem i mTORC1-drivna metaboliska sjukdomar, en familj som också omfattar typ 2-diabetes, fetma och cancer (45, 49). Acne, tillsammans med andra sjukdomar i den civiliserade världen, såsom fetma, arteriell hypertoni, insulinresistens, typ 2-diabetes mellitus, cancer och Alzheimers sjukdom (28, 63-66), är associerad med ökat insulin / IGF – 1-signalering, inducerad av hyperglykemiska dieter och ökad konsumtion av mejeriprodukter (22, 23, 52, 53, 62). Dessa civilisationssjukdomar anses vara en indikator på systemiskt överdriven mTORC1-signalering, akne är den mest synliga av allt på grund av dess plats på huden.
mTORC1
mtorc-komplexet, bestående av mTORC1 och mTORC2, är ett komplext system som svarar på olika miljöstimuli för att kontrollera olika cellulära processer (48). mTORC1 är en välkänd promotor av celltillväxt och proliferation som svar på anabola processer (67). Dessutom stimulerar mTORC gentranskription och översättning, ribosombiogenes och insulin, protein och lipidsyntes, samtidigt som autofagiska mekanismer undertrycks (68-73). Den västerländska kosten fungerar som en stark metabolisk signal för däggdjursmål för rapamycinkomplex 1 (mTORC1), genom glukos (cellens ATP/energistatus), essentiella aminosyror (övervägande leucin), tillväxtfaktorer (insulin, IGF-1, fibroblasttillväxtfaktorer (FGFs) (74).
mtorc-aktivering kräver samexistens av fem huvudvägar:
1) närvaron av tillväxtfaktorer som insulin och IGF-1 (69, 75-77);
2) tillräcklig cellulär energi, som tillhandahålls av glukos och ATP (78, 79);
3) tillgången på aminosyror, övervägande väsentliga BCAA såsom leucin (25, 69, 73, 74, 76, 77);
4) närvaron av glutamin (35, 38) och
5) tillgången på mättade fettsyror, särskilt palmitinsyra (41).
mjölk och mTORC1-aktivering
mjölk ger BCAA – aktivering mTORC1-mjölk är en viktig källa till väsentliga BCAA, särskilt leucin (27), som är en viktig aktivator för mTORC1 (80). Mjölk ger Glutaminaktiverande mTORC1-mjölkproteiner innehåller 8.09 g gluta-min/100 g, 70% mer än nötkött, som innehåller 4,75 g glutamin/100 g (81). Glutamin aktiverar mTORC1 via glutaminolysvägen och kontrollerar cellulärt leucinupptag via l-typ aminosyratransportören (LAT) (82-84).
mjölk stimulerar Inkretin och insulinsekretion-trots relativt låga glykemiska index för helmjölk och skummjölk är det insulinemiska indexet mycket högre för helmjölk respektive skummjölk (85, 86). Vassleproteinfraktionen är den huvudsakliga insulinotropa proteinfraktionen i komjölk (87), men vassle-härledda aminosyror utövar också insulinotropa effekter på bukspottkörtelceller (82, 88).
mjölk stimulerar IGF – 1 Sekretionsaktiverande mTORC1 – utökad forskning bekräftade att en diet rik på mjölk ökar serumnivåerna av insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1) (89).
mjölk ger Palmitinsyraaktiverande mTORC1 – mängden lipider i nötkreatursmjölksområden bildar 3,5 till 5%, varav nästan 98% består av triacylglyceroler (39). Den huvudsakliga fettsyran i mjölklipider är palmitat (C16:0) (39, 40), som aktiverar mTORC1 vid lysosomalfacket, på samma sätt som BCAA (41).
mTORC1 och allmän hälsa
flera studier har visat sambandet mellan ökad BMI, BCAA-profil och insulinresistens (90). Förhöjda plasmakoncentrationer av BCAA (leucin, isoleucin, valin) har föreslagits som markörer för fetma och framtida insulinresistens hos barn och ungdomar i USA (91).
Humancancerforskning erkände mTOR-aktivitet som en vanlig molekylär defekt närvarande i majoriteten av humana cancerformer (92) och följaktligen har mTORC1-signalvägen blivit ett stort fokus i nuvarande studier (93). Förutom cancer har ökad mTORC1-signalering också associerats med fetma, typ 2-diabetes (11, 94) och andra sjukdomar i den civiliserade världen, såsom arteriell hypertoni och Alzheimers sjukdom (14, 28, 63-66).
på grund av sin placering på huden anses akne vara en synlig indikator på systemiskt överdriven mTORC1-signalering och en förutsägbar markör för fetma, arteriell hypertoni, insulinresistens, typ 2 diabetes mellitus, cancer och Alzheimers sjukdom (28, 63-66).
dessutom är ökade seruminsulin-och IGF-1-nivåer involverade i utvecklingen av olika cancerformer (95-97), inklusive de flesta typer av epitelial neoplasi (98, 99). Daglig mjölk-och mejerikonsumtion under tonåren och vuxenlivet har varit relaterad till högre risk för prostatacancer (100, 101).
mjölk och hälsa / negativ inverkan
mjölk och psykoseksuell utveckling: som nämnts ovan är västerländsk näring associerad med akneutbrott, men det är också en viktig inducerare av äldre pubertet. Studier har visat det faktum att ungdomar som deltar i sportaktiviteter som också antar en diet med lågt glykemiskt index har en fördröjning i menarche (102).
år 1835 var medianåldern för menarche 16 år, medan puberteten 1970 har sjunkit vid 12 år (103), möjligen på grund av ökad mjölk-och mjölkproteinkonsumtion (104, 105). Intressant har nya studier relaterat äldre pubertet till en ökad risk för typ 2-diabetes, metaboliskt syndrom och fetma i vuxen ålder (106-111).
en ny mänsklig fenotyp, ”mjölkjätten”, har uppstått som en följd av den västerländska kosten. Den moderna människan fenotyp kännetecknas av ökad linjär tillväxt (112), ökad BMI och fetma (113-115), juvenil debut myopi (116), insulinresistens (117) och ökad risk för typ 2-diabetes och cancer (28, 63,64, 118).
en viktig negativ miljöfaktor och promotor för de flesta moderna kroniska sjukdomar är mjölkproteinkonsumtion, eftersom det inducerar postprandial hyperinsulinemi och permanent ökade IGF-1 serumnivåer (2). Sekundärt reglerar Insulin / IGF-1-signalering fetal och linjär tillväxt och T-cellmognad i tymus, samtidigt som den är involverad i aknepatogenes, ateroskleros, diabetes mellitus, fetma, cancer och neurodegenerativa sjukdomar (2).
sekundärt reglerar Insulin / IGF-1-signalering fetal och linjär tillväxt och T-cellmognad i tymus, samtidigt som den är involverad i akne patogenes, ateroskleros, diabetes mellitus, fetma, cancer och neurodegenerativa sjukdomar (2).
mjölkförbrukning och linjär tillväxt – mjölk är den bästa källan till kalcium för bentillväxt och mineralisering, därför är det positivt förknippat med den accelererade linjära tillväxten och kroppshöjden som observerats i industriländer under de senaste århundradena (119).
mjölkkonsumtion och fetma – mjölkintag kan också vara en riskfaktor för fetma (120, 121), eftersom IGF-1 är ett nyckelelement som krävs för differentiering av pre-adipocyter till adipocyter (122, 123). Ungdomsfetma kännetecknas av kompensatorisk hyperinsulinemi, som genom att kroniskt undertrycka IGFBP-1 ökar biotillgängligheten för fri IGF-1 (124).
mjölk, insulin, IGF – 1 och cancer – som tidigare nämnts är IGF-1 ett känt mitogent hormon som är involverat i celltillväxt, differentiering och metabolism (125), vilket potentiellt främjar tumörutveckling och tillväxt (126) i bröst -, prostata -, mag-tarmkanalen och lungorna (95).
mjölk, IGF – 1 och kardiovaskulär sjukdom-för 35 år sedan föreslog Popham et al att mjölkkonsumtion och dödlighet från ischemisk hjärtsjukdom också kunde relateras (127), när en linjär korrelation mellan mjölkproteinkonsumtion och manlig dödlighet från kranskärlssjukdom har visats (128).
IGF – 1 signalering och neurodegenerativa sjukdomar – åldrande anses vara den viktigaste riskfaktorn för utveckling av neurodegenerativ sjukdom (129). Insulin / IGF – 1-signalvägen är en viktig faktor som reglerar livslängd, åldrande och neurodegenerativ sjukdom (130, 131). Följaktligen kan mjölkkonsumtion, på grund av dess effekter på insulin-IGF-1-vägen, betraktas som en möjlig accelerator för neurodegenerativa störningar. Forskning visade att cirkulerande IGF-1 kan tränga in i blod-hjärnbarriären och föreslog möjligheten att minskad IGF-1-signalering i hjärnan kan leda till en förlängd livslängd för däggdjur (131).