diskussion
våra tidigare observationer (Burn and Rand, 1958b, 1960) har visat att noradrenalin som kan extraheras från vävnader innerverade av sympatiska fibrer verkar spela en viktig roll i tyramins verkan och i effekten av sympatisk stimulering. Bevisen erhölls från djur som fick reserpin och från normala djur. Om djuret behandlades med reserpin försvann den extraherbara noradrenalin från kärlen, och både tyramin och sympatisk stimulering var då utan effekt. Om en intravenös infusion av noradrenalin gavs, hade både tyramin och sympatisk stimulering en ökad verkan, så att effekten av infusionen inte berodde på närvaron av reserpin. Vi har antagit att infusionen av noradrenalin delvis fyllde på lagret av extraherbart noradrenalin eller hos normala djur ökade det. Detta är dock ett antagande, för försök att visa en ökning av extraherbar noradrenalin har inte lyckats ännu (Euler, 1956b).
nu har acetylkolin och nikotin i närvaro av atropin visat sig utöva en mängd olika åtgärder som liknar de som stimulerar de sympatiska nerverna. Eftersom de förlorar dessa åtgärder hos djur som behandlas med reserpin kan de verka genom att befria noradrenalin från butiken. Dessa åtgärder av acetylkolin och nikotin, som är perifera, inkluderar (a) vasokonstriktion av kaninörets kärl (Burn and Rand, 1958a), (b) acceleration av atrierna i kaninhjärtat (Burn and Rand, 1958c), (c) pilomotorisk verkan i kattens svans, (d) sammandragning av det niktiterande membranet i kattens öga (Burn, Leach, Rand och Thompson, 1959) och (e) inhibering av den isolerade livmodern hos Jungfru tik. Dessutom har de Burgh Daly och Scott (opublicerad) observerat att acetylkolin injicerat i mjältartären orsakade sammandragning av mjälten. Vi har funnit att intravenös injektion av acetylkolin i katten behandlad med reserpin orsakade dilatation av mjälten. Det finns dessutom andra åtgärder som ännu inte har visats vara frånvarande hos det djur som behandlats med reserpin. Ambassache och Edwards (1951) observerade att nikotin i närvaro av atropin orsakade hämning av kattens isolerade ileum.
handlingarna av acetylkolin och nikotin liknar inte bara de sympatiska nerverna, utan är på något sätt relaterade till dem, eftersom handlingarna försvinner efter degenerering av de sympatiska nerverna. Konstriktorverkan av nikotin i kaninörets perfuserade kärl, den pilomotoriska effekten av nikotin och acetylkolin i kattens svans, sammandragningen av nikotin av det niktiterande membranet i kattens öga, sammandragningen av mjälten av acetylkolin injicerad intra-arteriellt, båge alla förlorade efter degenerering av de sympatiska nerverna. Detta tyder på att acetylkolin och nikotin verkar på en del av den normala sympatiska mekanismen, och det ger ytterligare stöd till förslaget att de släpper noradrenalin från butiken nära nervändarna, eftersom butiken försvinner när de sympatiska fibrerna degenererar (Euler och Purkhold, 1951; Burn and Rand, 1959).
om butiken är en del av den normala sympatiska mekanismen och om acetylkolin kan släppa ut noradrenalin från butiken, skulle situationen klargöras om de postganglioniska sympatiska fibrerna skickar impulser till butiken befriade acetylkolin.
kolinerga fibrer i sympatiska nerver demonstrerades först av v. Euler och Gaddum (1931) i hundens tunga. Det klassiska fallet med en kolinerg innervation är emellertid det i svettkörtlarna (Dale och Feldberg, 1935). Kolinerga fibrer demonstrerades sedan i den sympatiska innervationen av kärlen i hundens bakben (B-bring and Burn, 1935) och i innervationen av det niktiterande membranet (Bacq och Fredericq, 1935). Gaddum och Kwiatkowski (1939) observerade att stimulering av de stora aurikulära och bakre aurikulära nerverna i perfusioner av kaninörat befriade ett ämne i det venösa utflödet som orsakade sammandragning av leech. De drog dock slutsatsen att befrielsen inte var kopplad till sympatiska fibrer, eftersom den överlägsna cervikala ganglionen hade tagits bort två veckor tidigare.
nyligen har Gillespie och Mackenna (1959) funnit att om kaniner behandlades med reserpin, hämmades det isolerade ileum inte längre genom stimulering av de sympatiska fibrerna utan orsakades av att dra ihop sig. Sammandragningen avskaffades av atropin, och Gillespie och Mackenna drog slutsatsen att kolinerga fibrer var närvarande i det sympatiska utbudet. Nyligen gjorde också Hukovi Bisexual (1959), som arbetade i denna avdelning, en beredning av kanin atria med sympatiska fibrer fästa. Stimulering av fibrerna i beredningen från en normal kanin orsakade acceleration av förmaksfrekvensen, men stimulering i ett preparat från en kanin behandlad med reserpin orsakade ofta hämning, som ökades av eserin och avskaffades av atropin. Han drog slutsatsen att kolinerga fibrer var närvarande i det sympatiska utbudet.
i detta dokument har vi gjort liknande observationer i andra vävnader. Således, hos katter som behandlas med reserpin, förlorar tyramin sin verkan på det niktiterande membranet helt, men sympatisk stimulering gör det inte; det orsakar fortfarande en sammandragning. Denna sammandragning har vi dock funnit avskaffas av atropin. När det har avskaffats eller kraftigt minskat med atropin kan det förstärkas igen genom en infusion av noradrenalin. Detta tyder på att de fibrer som är aktiva för att stimulera det niktiterande membranet i det reserpinbehandlade djuret är kolinerga. På liknande sätt kan kolinerga fibrer förekomma i mjältnerven, för i vissa experiment från reserpinbehandlade djur orsakade stimulering av dessa fibrer dilatation av mjälten, som injektion av acetylkolin. I det niktiterande membranet verkar effekterna av acetylkolin som frigörs från kolinerga fibrer och av noradrenalin vara additiva. I mjälten verkar effekterna vara motsatta, så att hos reserpinbehandlade djur där stimulering av mjältnerven fortfarande orsakade sammandragning, ökade sammandragningen kraftigt efter administrering av atropin, förmodligen på grund av att dilatorverkan av acetylkolin avskaffades. Kolinerga fibrer verkar också vara närvarande i den sympatiska tillförseln till Jungfru katt livmodern. Även här verkade effekterna av acetylkolin och de av noradrenalin (eller adrenalin) vara motsatta; acetylkolin orsakar sammandragning av Jungfru livmodern, och stimulering av de hypogastriska nerverna i den reserpinbehandlade katten befanns orsaka sammandragning också, sammandragningen ökade med eserin och avskaffades av atropin. Således verkar en normalt hämmande sympatisk nervförsörjning innehålla kolinerga fibrer. Koelle (1955) från histokemiska studier fann att ”det finns förmodligen en viss representation av typiska kolinerga fibrer i praktiskt taget alla övervägande adrenerga och sensoriska nerver.”Han fortsatte med att fråga om termerna kolinerga och adrenerga kan hänvisa till de dominerande snarare än till de exklusiva typerna av sändande medel i nervfibrerna.
tre observationer som respekterar den postganglioniska mekanismen kan nu övervägas tillsammans. Först att effekten av sympatisk stimulering kan ökas genom att införa noradrenalin i blodet. För det andra att acetylkolin (efter atropin), genom en nikotinliknande verkan som utövas i periferin, kan reproducera sympatiska effekter, och att det gör det genom att orsaka frisättning av noradrenalin från butiken vid nervändarna eftersom det inte längre verkar när de sympatiska fibrerna har degenererat eller hos det djur som behandlats med reserpin. För det tredje verkar kolinerga fibrer vara närvarande var de än söks i sympatiska fibrer.
dessa observationer antyder omedelbart en funktion för de kolinerga fibrerna som finns i den sympatiska tillförseln till organ som mjälten. De kolinerga fibrerna är förmodligen adrenerga, eftersom acetylkolin de släpper ut kommer att verka på noradrenalins butik och befria noradrenalin från den. Denna ide tjänar till att förklara en observation som tidigare gjorts av en av oss (Burn, 1932) och illustrerad i J. Physiol. (vol. 75, S. 150). Det har hittills inte funnits någon förklaring till det. När lumbar sympatisk kedja stimulerades under perfusion av hundens bakben, en stimulans av 3 sek. varaktighet orsakade ett fall i artärresistens. När samma stimulans applicerades i 30 sek. huvudeffekten var en ökning av arteriell resistens. Det visade sig att vid stimulering i 3 sek. vasodilatorfibrer var upphetsade, medan de stimulerades i 30 sek. vasokonstriktorfibrer var upphetsade. Det kan nu föreslås att 3 sek. stimulering resulterade i en frisättning av acetylkolin och ett fall av arteriell resistens på grund av den direkta verkan av detta ämne; 30 sek. stimulering resulterade i en mer långvarig frisättning av acetylkolin, vilket var tillräckligt för att befria noradrenalin från affären. Den vanliga uppfattningen av adrenerga fibrer är att de är fibrer som direkt befriar noradrenalin. Vi har nu en andra uppfattning, nämligen att fibrer som befriar acetylkolin genom att göra det kan släppa ut noradrenalin från butiken.
de kolinerga fibrerna kan blockeras av alltför stora mängder acetylkolin, som br Excepicke (1935) först visade i pilomotoriska muskler i kattens svans och som vi har sett i kaninöratets kärl. Verkan av blockeringsmedlen Kolin 2,6-xylyleterbromid och av bretylium kan vara liknande. Dessa substanser blockerar sympatiska impulser helt, men förhindrar inte tyramins verkan. Faktum är 1 timme. efter att ha givit Kolin 2,6-xylyleterbromid eller bretylium ökas tyramins verkan. Kolin 2,6-xylyleterbromid och bretylium, som blockerar inte bara sympatisk stimulering utan också verkan av acetylkolin vid framställning av sympatiska effekter, verkar väl lämpade från deras struktur för att förhindra verkan av sympatiska fibrer från att släppa noradrenalin från butiken.
för närvarande har vi inget annat än tips på butikens webbplats och vi nämner dem bara för att ange riktningar där ytterligare forskning kan göras. v. Euler (1956) har uttryckt uppfattningen att noradrenalin som finns i mjälten troligen ligger inom nervernas fina avslutningar eftersom det inte finns några bevis för att den ligger utanför själva nervvävnaden. Han beräknade att den närvarande mängden skulle vara från 3 till 30 mg./ g., även om mängden i nerverna innan de når mjälten är (i Oxen) ca 15 occurg./ g. Om butiken ligger som v. Euler föreslår, då måste de fina nervterminalerna kunna ta upp noradrenalin från det cirkulerande blodet. Det faktum att butiken försvinner när nerverna degenererar överensstämmer med uppfattningen att butiken ligger inom nerverna. Å andra sidan kan det faktum att acetylkolin injicerat i mjältartären frigöra noradrenalin från butiken indikera att butiken ligger utanför nerverna. Det är tänkbart att butiken hålls i kromaffinceller som har beskrivits av Nordenstam och Adams-Ray (1957) och bekräftats av Burch och Phillips (1958) i mänsklig hud och har observerats av Leach (se Burn and Rand, 1958a) i kaninörets hud. De har också observerats i kattens niktiterande membran och i huden på kattens svans (Burn, Leach, Rand och Thompson, 1959). Dessa celler försvann hos djur som behandlades med reserpin, och i det niktiterande membranet försvann de också efter degenerering av de sympatiska fibrerna. Mycket ytterligare arbete krävs dock för att ansluta dem till butiken.
våra observationer väcker frågor om de postganglioniska sympatiska fibrerna, även om de inte kan besvaras för närvarande. Eftersom bevisen för rent adrenerga fibrer är mycket starka verkar det finnas två mekanismer genom vilka noradrenalin frigörs. Den första är genom enkel frisättning från de adrenerga fibrerna, och den andra genom verkan av kolinerga fibrer som frigör noradrenalin från butiken. Dessa mekanismer verkar fundamentalt olika, och det är därför förvånande att de borde existera sida vid sida; det är vidare förvånande att båda bör blockeras av kolin 2,6-xylyleterbromid och av bretyllium.
en annan fråga gäller kolinerga fibrer. Frigör några av dessa acetylkolin att agera direkt, och andra frigör det för att frigöra noradrenalin från en butik? Svettkörtlarna stimuleras genom frisättning av acetylkolin, men de kolinerga fibrerna till muskelkärlen i hundens bakben kan säkert visa sig vara fibrer vars huvudsakliga funktion är att frigöra noradrenalin från en butik, eftersom vasodilatoreffekter av stimulering hos många hundar inte ses om inte speciella åtgärder (såsom användning av eserin) vidtas för att Avmaskera dem.
en uppfattning som kan förena observationerna är att sympatiska postganglioniska fibrer, som de andra perifera efferenta fibrerna, ursprungligen kolinerga. Under utvecklingen, för att utveckla en adrenerg mekanism, kom de att innervera en butik av noradrenalin, kanske närvarande i kromaffinvävnad, så att innerveringen i vissa avseenden liknade den hos binjuremedulla. Vid vidareutveckling modifierades fibrerna så att noradrenalinet i kromaffinvävnaden utvecklades i själva fibern, varvid de sanna adrenerga fibrerna sålunda bildades. Bretyliums blockerande verkan kan dock indikera att även dessa fortfarande har någon form av kolinerg bakgrund. Således kan postganglioniska fibrer innehålla representanter för de tre utvecklingsstadierna, andelen varierar beroende på vävnaden innerverad och kanske beroende på arten.