studiepopulation
Figur 1.
Figur 1. Inskrivning och resultat.
alla patienter som genomgick randomisering inkluderades i intention-to-treat-populationen, och patienter som fick minst en dos av ett studieläkemedel inkluderades i säkerhetsanalysen. Orsaker till uttag visas. I säkerhetspopulationen ingår nio patienter i kontrollgruppen som fick pertuzumab och en patient i pertuzumabgruppen som fick placebo, som indikerat.
patienter inkluderades från 12 februari 2008 till 7 juli 2010. Gränsen för datainsamling för denna analys var 11 februari 2014. (Registrering och randomisering visas i Figur 1.) Baslinjekarakteristika var likartade i de två studiegrupperna; 630 patienter (88,0%) hade visceral sjukdom.4,5 totalt 389 patienter hade dött vid tidpunkten för denna analys. Medianuppföljningen var 49,5 månader (intervall 0 till 70) i pertuzumabgruppen och 50,6 månader (intervall 0 till 69) i kontrollgruppen. Efter interimsanalysen av total överlevnad i maj 2012 informerades utredarna om studiegruppsuppdrag. Mellan juli och November 2012 gick totalt 48 av de 406 patienterna (11,8%) i kontrollgruppen över för att få pertuzumab.
total överlevnad
intention-to-Treat Population
Figur 2.
Figur 2. Total Överlevnad.
Panel A visar Kaplan-Meier-uppskattningar av total överlevnad i intention-to-treat-populationen, stratifierad enligt adjuvans eller neoadjuvant terapi och geografisk region. Medianöverlevnaden bland patienter som fick pertuzumab, trastuzumab och docetaxel (pertuzumab-gruppen) var 56, 5 månader, 15, 7 månader längre än överlevnaden bland patienter som fick placebo, trastuzumab och docetaxel (kontrollgrupp). Kryssmarkeringarna indikerar censurering av händelser. Panel B visar riskförhållanden och 95% konfidensintervall för total överlevnad i alla prespecificerade subgrupper enligt baslinjekarakteristika, utan stratifiering. Ras eller etnisk grupp bestämdes av utredaren. ”Annat” inkluderar amerikansk Indian eller Alaska infödda, infödda Hawaiian eller andra Stillahavsöbor, och andra populationer. En grad av 3 + på immunhistokemisk (IHC) analys indikerar positivitet för human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2). För bedömningen av HER2-status begränsades prespecificerade subgruppsanalyser till patienter vars tumörer hade en IHC-poäng på 3 + eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) positiv status, eftersom dessa kategorier stod för cirka 90% av patienterna. CI betecknar konfidensintervall, er östrogenreceptor och PgR progesteronreceptor.
dödsfall rapporterades hos 168 av 402 patienter (41, 8%) i pertuzumab-gruppen och hos 221 av 406 patienter (54 , 4%) i kontrollgruppen (hazard ratio som gynnar pertuzumab-gruppen, 0, 68; 95% konfidensintervall, 0, 56 till 0, 84; P<0, 001) (figur 2a). Medianöverlevnaden var 56, 5 månader (95% ki, 49, 3 till ej uppnådd) i pertuzumab-gruppen och 40, 8 månader (95% ki, 35, 8 till 48, 3) i kontrollgruppen, en skillnad på 15, 7 månader. Den uppskattade totala överlevnaden för Kaplan-Meier var 94,4% (95% ki, 92,1 till 96,7) i pertuzumabgruppen och 89,0% (95% ki, 85,9 till 92.1) i kontrollgruppen vid 1 år; 80, 5% (95% ki, 76, 5 till 84, 4) respektive 69, 7% (95% ki, 65, 0 till 74, 3) vid 2 år; 68, 2% (95% ki, 63, 4 till 72, 9) respektive 54, 3% (95% ki, 49, 2 till 59, 4) vid 3 år; och 57, 6% (95% ki, 52, 4 till 62, 7) respektive 45, 4% (95% CI, 40, 2 till 50, 6) vid 4 år. Explorativa analyser i fördefinierade subgrupper visade en konsekvent fördel med pertuzumab (Figur 2B). Riskkvoten för dödsfall oavsett orsak bland patienter som tidigare behandlats med trastuzumab (47 patienter i pertuzumab-gruppen och 41 patienter i kontrollgruppen) var 0.80 (95% ki, 0, 44 till 1, 47).
känslighetsanalyser
de 48 patienter utan sjukdomsprogression som valde att gå över från kontrollgruppen för att få pertuzumab hade alla fått behandling i 2 år eller längre. När deras data censurerades vid tidpunkten för den första pertuzumabdosen var medianöverlevnaden 56,5 månader (95% ki, 49,3 till ej uppnådd) i pertuzumabgruppen och 39,6 månader (95% ki, 35,0 till 45,1) i kontrollgruppen (hazard ratio, 0,63; 95% ki, 0,52 till 0,78; P<0,001) (Fig. S1A i Tilläggsbilagan, tillgänglig på NEJM.org). När crossover-patienter exkluderades var medianöverlevnaden 56,5 månader (95% ki, 49,3 till ej uppnådd) i pertuzumab-gruppen och 34,7 månader (95% ki, 31,2 till 39,4) i kontrollgruppen (hazard ratio for death oavsett orsak, 0,55; 95% ki, 0,45 till 0,67; P<0,001) (Fig. S1B i Tilläggsbilagan).
Prövarbedömd progressionsfri överlevnad
Figur 3.
Figur 3. Progressionsfri överlevnad.
Panel A visar Kaplan-Meier-uppskattningar av utredare-bedömd progressionsfri överlevnad i intention-to-treat-populationen, stratifierad enligt adjuvans eller neoadjuvant terapi och geografisk region. Medianprogressionsfri överlevnad var 18,7 månader i pertuzumabgruppen jämfört med 12,4 månader i kontrollgruppen, en förbättring på 6,3 månader. Kryssmarkeringarna indikerar censurering av händelser. Panel B visar riskförhållanden och 95% konfidensintervall för prövarbedömd progressionsfri överlevnad i alla prespecificerade subgrupper enligt baslinjekarakteristika, utan stratifiering.
i prövarbedömd intention-to-treat-analys inträffade händelser hos 284 av 402 patienter (70, 6%) i pertuzumab-gruppen och 320 av 406 patienter (78, 8%) i kontrollgruppen (hazard ratio, 0, 68; 95% CI, 0, 58 till 0, 80; P<0, 001) (figur 3a). Resultaten av undergruppsanalyser var konsekventa (figur 3B). Medianerna var oförändrade från maj 2012 interimsanalys (18.7 månader i pertuzumab-gruppen och 12,4 månader i kontrollgruppen, en förbättring på 6,3 månader).5
Svarsduration
svarsdurationen utvärderades oberoende hos patienter med ett bekräftat partiellt eller fullständigt svar vid tidpunkten för den primära analysen (275 patienter i pertuzumab-gruppen och 233 i kontrollgruppen). Medianvaraktigheterna var 20,2 månader i pertuzumabgruppen (95% ki, 16,0 till 24,0) och 12,5 månader i kontrollgruppen (95% ki, 10,0 till 15,0).
bröstcancerbehandlingar efter avslutad Studiebehandling
Tabell 1.
Tabell 1. Bröstcancerbehandlingar mottagna av patienter som avbröt Studiebehandlingen.
bland de 704 patienter i intention-to-treat-populationen som fick bröstcancerterapier efter avslutad studiebehandling balanserades andelen patienter som fick olika läkemedel i de två studiegrupperna (Tabell 1). Totalt 72, 9% patienter i pertuzumab-gruppen och 71, 5% i kontrollgruppen fick HER2-riktad behandling.
Behandlingsexponering
medianantalet behandlingscykler som patienter fick i säkerhetspopulationen var 24 i pertuzumab-gruppen (intervall 1 till 96; 197 patienter fick mer än medianantalet) och 15 i kontrollgruppen (intervall 1 till 67). Patienter som gick över till pertuzumab-gruppen fick en median på 22, 5 cykler pertuzumab (intervall, 1 till 28), vilket liknade medianantalet cykler som patienter fick i pertuzumabs säkerhetspopulation. Docetaxelexponeringen förändrades inte mellan dataavbrott (median, 8 cykler i varje grupp).
biverkningsprofil och Hjärtsäkerhet
alla patienter
Tabell 2.
Tabell 2. Biverkningar efter utsättande av Docetaxel i Säkerhetspopulationen.
frekvensen av biverkningar förblev i överensstämmelse med den primära analysen, med huvudvärk, övre luftvägsinfektion och muskelspasmer rapporterade som nya biverkningar med en skillnad på minst 5 procentenheter mellan grupper. De flesta händelser var grad 1 eller 2 och inträffade under administrering av docetaxel och minskade efter avslutad behandling. En lista över de vanligaste biverkningarna av alla grader som inträffade med en frekvens på 25% eller mer eller visade en skillnad på minst 5 procentenheter mellan studiegrupperna totalt sett finns i tabell S1 i Tilläggsbilagan. Tabell 2 visar frekvensen av samma vanligaste biverkningar efter utsättande av docetaxel.
frekvensen av vänster ventrikulär dysfunktion, enligt definitionen i National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0, och New York Heart Association, 6 var något lägre i pertuzumab-gruppen än i kontrollgruppen (6, 6% mot 8, 6% ). Det fanns en ny händelse av symtomatisk vänsterkammardysfunktion i pertuzumab-gruppen efter 40 månader, en händelse som försvann efter 3 månader med båda antikropparna avbrutna. Minskningar av LVEF på 10% eller mer från baslinjen till ett absolut värde på mindre än 50% inträffade hos 24 av 394 patienter (6, 1%) i pertuzumab-gruppen och 28 av 378 patienter (7, 4%) i kontrollgruppen. Nedgångar vändes hos 21 av 24 patienter (87.5%) i pertuzumab-gruppen och 22 av 28 patienter (78, 6%) i kontrollgruppen.
de flesta dödsfall berodde på sjukdomsprogression (hos 150 av 408 patienter i pertuzumab-gruppen och 196 av 396 patienter i kontrollgruppen). Andra dödsorsaker var febril neutropeni eller infektion (hos 7 av 408 patienter i pertuzumab-gruppen och 6 av 396 patienter i kontrollgruppen) och orsaker som klassificerades som ”andra” eller ”okända” (hos 12 av 408 patienter i pertuzumab-gruppen och 15 av 396 patienter i kontrollgruppen).
Crossover-Population
inga nya säkerhetssignaler identifierades bland patienter i kontrollgruppen som gick över för att få pertuzumab. De flesta händelser var av klass 1 eller 2. Av de 221 händelserna i crossover-gruppen var 7 händelser av grad 3 och 2 händelser av grad 4 (diarre och uttorkning hos samma patient). Det fanns en död från en okänd orsak. Ingen symtomatisk vänsterkammardysfunktion rapporterades efter crossover. Två patienter hade asymptomatiska minskningar av LVEF.