pdgfra-associerad kronisk eosinofil leukemi orsakas av mutationer i pdgfra-genen. Detta tillstånd uppstår vanligtvis som ett resultat av genetiska omarrangemang som smälter en del av pdgfra-genen med en del av en annan gen. Sällan finns förändringar i enstaka DNA-byggstenar (punktmutationer) i pdgfra-genen hos personer med detta tillstånd. Genetiska omarrangemang och punktmutationer som påverkar pdgfra-genen är somatiska mutationer, som är mutationer som förvärvats under en persons livstid som endast finns i vissa celler. Den somatiska mutationen förekommer initialt i en enda cell, som fortsätter att växa och dela, vilket ger en grupp celler med samma mutation (en klonal population).
den vanligaste genetiska avvikelsen i pdgfra-associerad kronisk eosinofil leukemi är resultatet av en radering av genetiskt material från kromosom 4, som sammanför en del av pdgfra-genen och en del av FIP1L1-genen, vilket skapar fip1l1-PDGFRA-fusionsgenen.
fip1l1-genen ger instruktioner för ett protein som spelar en roll för att bilda de genetiska ritningarna för att göra proteiner (messenger RNA eller mRNA).
pdgfra-genen ger instruktioner för att göra ett receptorprotein som finns i cellmembranet hos vissa celltyper. Receptorproteiner har specifika platser i vilka vissa andra proteiner, kallade ligander, passar som nycklar i lås. När liganden fäster (binder) slås PDGFRA-receptorproteinet på (aktiverat), vilket leder till aktivering av en serie proteiner i flera signalvägar. Dessa signalvägar styr många viktiga cellulära processer, såsom celltillväxt och delning (proliferation) och cellöverlevnad.
fip1l1-pdgfra-fusionsgenen (liksom andra pdgfra-fusionsgener) ger instruktioner för att göra ett fusionsprotein som har funktionen av det normala pdgfra-proteinet. Fusionsproteinet kräver emellertid inte att ligandbindning aktiveras. På samma sätt kan punktmutationer i pdgfra-genen resultera i ett pdgfra-protein som aktiveras utan ligandbindning. Som ett resultat slås signalvägarna ständigt på (konstitutivt aktiverad), vilket ökar cellens proliferation och överlevnad. När fip1l1-PDGFRA-fusionsgenmutation eller punktmutationer i pdgfra-genen förekommer i blodcellsprekursorer kontrolleras tillväxten av eosinofiler (och ibland andra blodkroppar, såsom neutrofiler och mastceller) dåligt, vilket leder till pdgfra-associerad kronisk eosinofil leukemi. Det är oklart varför eosinofiler företrädesvis påverkas av denna genetiska förändring.