Oncology Letters

Inledning

lungcancer är den vanligaste cancer efter bröstcancer och tjocktarmscancer, över hela världen (1). Denincidensen av lungcancer liknar dödligheten för dettasjukdom på grund av den höga dödligheten hos lungcancer. Enligt de uppgifter som finns tillgängliga från International Agency for Research onCancer förväntas de årliga dödsfallen i lungcancer öka tillcirka 10 miljoner år 2030 (2).Den vanligaste typen av lungcancer histologiskt äradenokarcinom, som står för nästan 50% av alla lungcancer(3).

histologiskt finns det två huvudtyper av lungcancer, småcellig lungkarcinom (SCLC) och icke-SCLC (NSCLC). SCLC står för ungefär 20% av alla lungcancerfall, medan CLC står för nästan 80% av lungcancerfall (4). Det finns tre histologiska subtyper avnsclc: i) skivepitelcancer (SCC), ii) adenokarcinom, andiii) storcellslungkarcinom, var och en står för 25, 40 och 15% av de totala NSCLC-Fallen (5).

trots erkännandet av lungcancer som en avmest aggressiva typer av cancer, det finns långsamma framsteg ikliniska resultat även om ett stort antal nya läkemedel är tillgängliga. De viktigaste frågorna för denna nackdel iklinisk hantering av lungcancer är otillgängligheten av valideradeserum tumörmarkörer, vilka är användbara både vid diagnos ochprognos av sjukdomen (6). Mångatyper av malignitet orsakar pleurala effusioner och cancer som mestmetastasiserar ofta till pleura är lung-och bröstkarcinomoch lymfom. Även om den cytologiska undersökningen av pleuraleffusion anses vara en standardmetod för diagnos, är desskänslighet typiskt endast 50-70% (7,8).

ett antal tumörmarkörer, inklusivecarcinoembryoniskt antigen (CEA),kolhydratantigen 125 (CA125) och CYFRA21-1, ett fragment av cytokeratin 19 (CK19), har utvärderats som bättre och mer exakta tumörmarkörer i serum såväl som pleuravätska i många studier (7,8). Det har också observerats att en kombination av två eller flera markörer är kraftfullare än en enda markör. Den verkliga diagnosförutsägbarheten hos dessa markörer bedömdes emellertid inte i många avdessa studier, eftersom den cytologiska närvaron av tumörceller detekterades i patientens pleurala effusioner (9-11). Många av de ovan nämnda markörerna befanns vara förhöjda i pleuraleffusionerna hos cancerpatienter jämfört med de godartade pleuraleffusionerna (7). Pleuraleffusion-härledda humana lungcancerceller befanns vara mer invasiva och metastatiska än cancerceller från primära lesioner och denna skillnad kan vara relaterad till epitel-mesenkymal övergång(EMT).

EMT, som vanligtvis spelar en viktig roll iembryonisk vävnadsmorfogenes och vid fibros efter skada(12,13), återaktiveras olämpligt undervuxenhet under vissa patologiska tillstånd såsom cancer ochbidrar till tumörmetastas (13). EMT är känt för att förmedla de många förändringarna och den resulterande fenotypmoduleringen i tumörarkitektur. EMT kännetecknas av störningen avintercellulär vidhäftning, förhöjd tumörcellsmotilitet, minskadmottaglighet för anoikis och apoptos och vid frisättning av cellerfrån epitelvävnad (9-11). De frigjorda tumörcellerna, som ärresistenta mot anoikis, antar mesenkymliknande fenotyp som är lämplig för migration, invasion och spridning, alltbidra till metastatisk progression. I många fall bestämmer graden av EMT av cancerceller svårighetsgraden av cancer (14). EMT har också visat sig varainvolverad i resistens mot anoikis, vilket är kritiskt vid hämning av cancermetastaser i olika fasta tumörer (15).

Cytokeratiner (CK) är vanliga tumörmarkörer och ärDe viktigaste strukturella elementen i cytoskelettet i epitelceller, och på grundval av strukturella egenskaper CKs finns det 20subtyper. Av dessa är CK19 en löslig och sur typ i CK och uttrycks i epitelfodret i bronkialträdet och är känt för att vara överuttryckt i lungcancervävnader (16). Det finns förhöjd ck19-nedbrytning ineoplastiskt transformerade epitelceller på grund av ökadcaspas-3-aktivitet, och de proteolytiska fragmenten, särskilt CYFRA21-1,släpps ut i blodet. CK19 anses varanära associerad med lungcancer; vissa studier rapporterade dockck19-uttryck för att vara negativt i vissa lungcancer (9-11). Ck19uttryck i vissa lungcancercellinjer reducerades följandetransformerande tillväxtfaktor (TGF)-tuberkulininducerad EMT (17). Cirkulerande nivåer av CK19-fragmentinklusive CYFRA21 – 1 återspeglar sannolikt omfattningen av cytoskelettbildning i cancerceller och kan också associera med graden avtumördifferentiering mot skivepitel (16).

i den aktuella studien användes tumörprover från 111 lungcancerpatienter, och förekomsten av CK19-negativeexpressers i olika typer av lungcancer undersöktes, såväl som om induktionen av EMT i de primära fokuscellerna påverkar uttrycket av CK19. Vi undersökte också omerck19-negativa lungcancer var mer invasiva och metastatiska.

patienter och metoder

allmänt

alla 111 patienter valdes enligt 7thversion TNM-staging, beskriven av American Joint Committee onCancer och Union for International Cancer Control 2007 (9-11). Lungcancerpatienter diagnostiserade med olika typer av lungcancer vid steg IV och behandlade med tyrosinkinashämmare eller platina(75 mg/m2) och docetaxel (75 mg/m2)-baseradkemoterapi rekryterades i den aktuella studien. Patienterna togs in på Subei People ’ s Hospital mellan januari 2013 och december 2014.

studien godkändes av Etikutskottet på Subei People ’ s Hospital. Skriftligt informerat samtycke erhålldesfrån varje deltagare. Denna studie överensstämmer med’ The Code of Ethicsof The World Medical Association ’ (Helsingforsdeklarationen, 1964).De 111 patienterna bestod av 90 män(44-82 år) och 21 kvinnor (40-75 år). Patientegenskaper visas i tabell I. totalt identifierades 56 adenokarcinom, 21scc, 32 SCLC och 2 adenosquamous karcinomfall.De inskrivna patienterna matchade följande kriterier: Karnofskyscore med en >60-årig livslängd på >3 månader, inga immunsystemsjukdomar, normalt elektrokardiogram, normal lever och njurefunktion och får ingen antitumörbehandling inom en månad företill studien. Tyrosinkinashämmare-behandlade fall var av adenokarcinomtyp.

blodprover samlades in från alla patienteroch sera separerades och frystes tills efterföljande analys.Pleurala effusionsprover samlades in genom att följa de godkändaförfaranden och undersöktes cytologiskt och bearbetades forimmunohistokemi.

immunhistokemi

tumörvävnadsprover (primära foci) bearbetadesför immunhistokemi för detektering av CK19, E-cadherin ochvimentin. Primära fokusvävnadsprover fixerades i formalin ochinbäddad i paraffinblock. Flera sektioner (4 occurm) från varjeprov användes för immunhistokemisk analys. Proverna varfärgad med hematoxylin och eosin. Anti-CK19, anti-E-cadherin ochanti-vimentin antikroppar köptes från TIYO BiotechnologyCorporation (Shanghai, Kina). Anti-CK19 kanin polyklonal antikropp (katalognr. Z98123) användes vid en utspädning av 1: 50; anti-E-cadherin CK19 kanin polyklonal (katalog nr. Z86603) antikropp användes vid en utspädning av 1: 100; och anti-vimentin CK19rabbit polyklonal antikropp (katalog nr. Z40651) användes vid adilution av 1: 500, följt av inkubation med pepparrotperoxidas-konjugerad anti-IGG (Beijing CellChip Biotechnology Co.,Ltd., Peking, Kina) vid en utspädning av 1:100. Färgutveckling varutförd med användning av 3,3 ’ – diaminobenzidinsubstrat.

utseende av tanpartiklar i cellmembranet ochcytoplasma ansågs positivt för CKl9, E-cadherin respektive vimentin. Immunohistokemiska resultat bekräftadesav två patologer som använder en dubbelblindad metod.

Marköranalyser

en Roche e601 Cobas automatic chemiluminescenceimmunoassay analyzer (Roche Diagnostics, Basel, Schweiz) användes för att mäta serum CEA, CA125, neuronspecifikt ENOLAS (NSE),pankreas-fetoprotein (AFP) och CYFRA21-1 i patientsera och pleuraleffusioner. CYFRA21-1 >3,3 ng/ml, NSE >15,2 ng/ml, CEA >5,0 ng/ml, CA125 >35,0 ng/ml och AFP >7 ng/ml beaktadespositiva värden.

TGF-oc-1-inducerad EMT I lungtumörceller

tumörceller isolerades från primära fokusvävnader erhållna från patienterna. Primära celler isolerades frånprimär tumörvävnad och pleural effusion från samma patient och odlades. Cellerna isolerades i två steg: i) centrifugering genom lymfocytseparationsmedium (specificgravity av 1.077), följt av odling i rpmi-1640 mediuminnehållande 20% fetalt bovint serum (Beijing LabLead BiotechnologyCorporation, Peking, Kina) i 2 dagar. ii) därefter 40/20% Percoll (Beijing Solarbio Science & Technology Co., Ltd., Peking, Kina) användes som andra steg centrifugering förseparera cellerna. De uppsamlade cellerna odlades igen irpmi-1640 odlingsmedium innehållande 20% fetalt bovint serum, ochinkuberades vid 37 kcal C under 5% CO2-atmosfär tills 70-80% sammanflöde. Cellerna behandlades med TGF-21 (köpt från Shanghai Kexing Biotech Co., Ltd., Shanghai, Kina) vid 5 ng/ml för24 h. cellerna tvättades sedan och bearbetades. Immunohistokemisk analys för E-cadherin, CK19 och vimentin, utfördes föreoch efter behandling med TGF-XX1, såsom beskrivits ovan. Närvaro ellerobsence av dessa markörer poängsattes som positiva respektive negativa.

statistisk analys

P<0,05 ansågs statistisktbetydande.

resultat

patientegenskaper

de 111 patienterna omfattade 90 män och 21 kvinnor, med en liknande åldersfördelning (40-80 år). Patienterna vardiagnostiserad med stadium IV lungcancer. Histologiskt var majoritetenav Fallen adenokarcinomtyp, följt av SCLC och SCC, både hos manliga och kvinnliga patienter (TableI). Det fanns bara två fall av adenosquamous karcinom iDetta patientprov. Majoriteten av patienterna fickkemoterapi, baserat på platina – och docetaxelbaserad kemoterapi,medan de med epidermal tillväxtfaktorreceptorförstärkning av funktionsmutationer administrerades tyrosinkinashämmare (TKI) terapi(Gefitinib). Endast ett litet antal patienter (5 män och 1 kvinna)fick inte dessa terapier på grund av ekonomiska begränsningar.

histologi av den primära tumörvävnad

tumörvävnader från 111 patienter undersöktes immunohistokemiskt för CK19-uttryck. Medan förhöjd CK19expression observerades i vissa lungcancer, är en förlust av CK19 sannolikt associerad med EMT (17). I föreliggande studie var CK19-uttryck frånvarande i många SCLC-tumörer,>50% hos män och 100% hos kvinnor. Som sådan var CK19-uttryckrelativt minskat i SCLC-tumörer jämfört med andra lungcancers (Fig. 1). Avadenokarcinom, cirka 31% av tumörerna från manliga patientervar negativa för CK19, vilket var mycket lägre för kvinnor (7%).Sammantaget visade SCLC-tumörvävnader mer Sannolikhet för Emtegenskaper (tabell i). Det fanns en uppenbar minskning av andelen CK19-negativa expresserprimära tumörer såväl som pleurala effusionsceller efter TKItherapy, jämfört med obehandlade eller kemoterapibehandlade patienttumörer, i alla typer av lungcancer (Fig. 2).

CYFRA21-1 nivåer

Serum och pleural effusion CYFRA21-1 nivåer ärbetraktas som viktiga markörer för malignitet för många typer avcancer, särskilt för lungcancer. Eftersom CYFRA21 – 1 är enfragment av CK19 undersökte vi serum-och pleural effusionCYFRA21-1-nivåer som en funktion av förlust av CK19-uttryck ipleurala effusionsceller. Resultaten visade att när CK19 varuttryckt starkt i de primära fokus-och pleurala effusionscellerna var CYFRA21-1-nivåerna höga och när CK19-uttrycket förlorades i primära tumörer och/eller pleurala effusionsceller, cyfra21-1-nivåernaminskade signifikant i alla typer av cancer (Fig. 3). Dessutom var CYFRA21-1-nivåermycket högre i serum och pleural effusion hos patienter medck19-positiva SCC-tumörer jämfört med andra typer av tumörer(Fig. 2). De höga nivåerna avcyfra21-1 i SCC-patientsera och pleural effusion återspeglar sannolikt den starka närvaron av CK19 i positiva tumörer (Fig. 1). Resultaten föreslog också attserum CYFRA21 – 1–nivåerna höjdes endast marginellt i lungcancersna jämfört med de godartade basnivåerna (1,3-2,6 ng/ml) med undantag för SCC, där ökningen var mycket över normalområdet (Fig. 3). Emellertid höjdes CYFRA21-1levels kraftigt över det godartade intervallet (6,5–35 ng/ml)(18) i pleural effusion hos lungcancerpatienterna, vilket tyder på att pleural effusionsmätningen av CYFRA21-1 är en optimal tumörmarkör.

andra serummarkörer

markörer för tumörmalignitet inklusive CA125, CEA, NSE och AFP mättes i serum hos några av patienterna och det var stor variation bland patienterna och nivåerna.Således för patienter med ADC, genomsnittet av CA125, CEA, NSE och AFPwas 23.6±10.9, 48.3±39.7, 10.1±2.4, och 2,1 0,6 0,6. För patienter med SCC var genomsnittet av CA125, CEA, NSE och AFP57.1±31.5, 5.6±2.7, 20.8±2.5, och 2,6 0,4 xnumx xnumx xnumx respektive ingen avmarkörer skilde sig signifikant från det normala intervallet (Fig. 4).

induktion av EMT i primära focusceller med TGF-mic 1

TGF-mic 1 vid inkubering med primära fokus lungtumörceller skapade förändringar som är relevanta för EMT, i många fall. Således, innästan 40% av adenokarcinomtumörer, CK19-positiva primära fokusceller inducerades att förlora CK19-uttryck och genomgå EMT byTGF-XX1. Denna andel tumörer var 28% för SCC och 50% för SCLC(Fig. 5). Således är SCLC primära fokusceller inducerbara för att genomgå EMT av TGF-21 lättare. Som nämnts ovan visar SCLC-primära celler en högre nivå av EMT jämntutan induktion av TGF-21 (TableI).

en annan uppsättning viktiga markörer för EMT är förlust Ave-cadherin och förstärkning av vimentinuttryck. E-cadherin befanns varavara negativ i nästan 37,5% av adenokarcinom primära tumörceller,52,3% av SCC-tumörceller och 22% av SCLC-tumörceller (Fig. 6), före behandling med TGF-21. Genomkontrast var vimentinuttryck i dessa tumörer positivt i 23,2% av adenokarcinomtumörceller, 33,3% av SCC-tumörceller och 31,3% SCLC-tumörceller (Fig. 7). Följandebehandling av primära fokusceller med lungtumör med TGF-askor1, förlusten av e-cadherinuttryck var alltid associerad med en ökning ivimentinuttryck (Fig. 8). Denprocent av SCC-tumörer som visade detta svar på TGF-XX1 (40% förändring i e-cadherinuttryck och 57% i vimentinuttryck) varhögre än för adenokarcinom och SCLC (Fig. 6).

diskussion

jämförande expressionsstatus för CK19 i primära cancervävnader och i pleurala effusioner kan vara användbara för att bedöma metastasiseringsförmågan hos dessa cancerceller. Således, IFA patientens pleurautgjutning celler har en högre nivå av negativuttryck av CK19 jämfört med samma patientens primarylung cancervävnader, antas det att den negativa Ck19uttryck är associerad med invasion och metastas (19). Således, i den aktuella studien, en storproportion av patienter med SCLC tumörer hade tumörvävnad med nouttryck av CK19 och pleurautgjutning celler i dessa patientervisade en brist på CK19 uttryck, vilket indikerar en hög grad avmetastas i denna typ av lungcancer, vilket är en typiskkarakteristisk för SCLC (20). Flera orsaker till förlusten av CK19-uttryck har föreslagits, inklusive förändrat uttryck och förbättrad proteolytisk nedbrytning(21).

eftersom CYFRA21 – 1 är ett fragment av CK19, serum ochpleural effusion cyfra21-1 nivåer anses vara viktiga markerareav malignitet för många typer av cancer, särskilt för lungcancer (7,21). Det är emellertid svårt att vara säkernär det gäller cancerdiagnos baserad på cirkulerande CYFRA21-1-nivåer somDet finns lungcancerfall där det finns minskade CYFRA21-1nivåer medan det finns en ökning i andra fall (7,21).Från de nuvarande fynden minskade emellertid serumcyfra21-1-nivåernaminskade med den ökade möjligheten till EMT, vilket detekterades avförlust av CK19-uttryck i pleurala effusioner i jämförelse medmotsvarande primär tumörvävnad. Således serumcyfra21-1-nivåertillsammans med CK19-expressionsstatus för cancerceller från primärfokus och pleurala effusioner kan positivt identifiera invasionenoch metastasförmågan hos lungcancercellerna. Andra markerinklusive CA125, CEA, AFP och NSE, som vanligtvis används förcancerdiagnos, var inte konsekventa i denna bedömning.

metastasiseringsförmågan ges till de primära cancercellerna via EMT och en av de primära faktorerna som kan inducera EMT är TGF-askorbin1. Även om TGF-21 normalt fungerar som en inhibitor av epitelcellsproliferation, på grund av förändrade signalvägar i många cancerceller, verkar TGF-1 för att förbättra spridningen av cancerceller, inklusive lungcancerceller(22). Förutom att förbättracancercellstillväxt är TGF-askorb1 känt för att främja EMT I cancercelleroch därmed bidra till cancercellinvasion och metastasering. Det har föreslagits att i de tidiga stadierna av primär tumörutveckling i epitelvävnader, fungerar TGF-macau1 som en hämmare avtumörtillväxt via cellcykelstopp och apoptos (23,24).Emellertid, som Tumörprogression inträffar, under de senare stadierna avtumörutveckling, det finns antingen inaktivering av TGF-21signaleringsvägen eller avvikande reglering av cellcykeln ochcancercellerna blir resistenta mot tillväxthämning av TGF-23,24(23,24). Under dessa betingelser används TGF-xx1som en tillväxtpromotor av cancercellerna (25). Uttrycket av mRNA och protein avtgf-XX1 var kraftigt förhöjd i många typer av cancer, inklusivede i bukspottkörteln, kolon, Mage, lunga, endometrium,prostata, bröst, hjärna och ben (26).

med tanke på att benägenheten att genomgå EMT ärförbättrad i närvaro av ett cytokin såsom TGF-XXL 1, vilket är känt för att vara förhöjt hos lungcancerpatienter, undersökte vi Eminducibility av primära fokusceller, ex vivo, av TGF-XXL 1.Beroende på vilken EMT-markör som användes hade SCLC-och SCC-tumörer enhögre förmåga att genomgå TGF-tuberkulo1-inducerad EMT. SCLC primära focusceller är inducerbara att genomgå EMT av TGF-askorbi1 lättare, om vi överväger förlust av CK19-uttryck. Det finns faktiskt en högre grad av EMT, när det gäller brist på CK19 i SCLC-primära tumörceller. Vidkontrast svarar SCC-tumörprimärkceller genom förlust av E-cadherinoch förhöjda vimentinuttryck. Nedreglering av E-cadherin, tillsammans med uppreglering av N-cadherin karakteriserar Emtprocessen och dessa förändringar i uttrycket av dessa proteiner ärassocierad med förvärvet av resistens mot apoptos ochanoikis (27,28).

Sammanfattningsvis föreslår resultaten av den aktuella studienatt invasionen och metastasen av lungtumörceller kan bedömas genom att ha en fullständig bild av serum CYFRA21-1 tillsammansmed CK19-expressionsstatus för primära fokusceller och pleuraleffusion. Denna bedömning kan förbättras ytterligare genom att man undersöker de isolerade primära fokuscellernas benägenhet att undergå GF-askorbin1-inducerad EMT i cellodling.

bekräftelser

författarna vill erkänna teknisk assistans från Dr Yong Chen och Dr Jixin Jiang.

	Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, WardE och Forman D: Global cancerstatistik. CA Cancer J Clin.61:69–90. 2011. Visa artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Haghgoo SM, Allameh A, Mortaz E, GarssenJ, Folkerts G, Barnes PJ och Adcock IM: farmakogenomik ochinriktad behandling av cancer: med fokus på icke-småcellig lungcancer.Eur J Pharmacol. 754:82–91. 2015. Visa artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Morales-Oyarvide V och Mino-Kenudson M:Höggradiga lungadenokarcinom med mikropapillär och / eller fastmönster: en översyn. Curr Opin Pulm Med. 20:317–323. 2014.Visa artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Burdett S, Stewart LA och Rydzewska L: Asystematisk granskning och metaanalys av litteraturen: Kemoterapioch kirurgi kontra kirurgi ensam i icke-småcellig lungcancer. JThorac Oncol. 1:611–621. 2006. Visa artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Travis WD: patologi av lungcancer. ClinChest Med. 2365–81. viii) 2002. Visa artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Bastawisy ae, AZZOUNY ME, Mohammed G, Allah AA och Behiry E: Serum cytokeratin 19 fragment i förväglung cancer: kan vi så småningom få en serumtumörmarkör?Ecancermedicalscience. 8:3942014.PubMed / NCBI
	Hsieh TC, Huang WW, Lai CL, Tsao SM och SuCC: diagnostiskt värde av tumörmarkörer i lungadenokarcinomassocierade cytologiskt negativa pleurala effusioner.Cancer Cytopathol. 121:483–488. 2013. Visa Artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Liang QL, Shi HZ, Qin XJ, Liang XD, JiangJ och Yang HB: diagnostisk noggrannhet av tumörmarkörer för maligntpleural effusion: en metaanalys. Bröstkorg. 63:35–41. 2008.Visa artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Miedouge M, Rouzaud P, Salama G, et al:utvärdering av sju tumörmarkörer i pleuravätska för diagnos av maligna effusioner. Br J Cancer. 81:1059–1065. 1999.Visa Artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Huang WW, Tsao SM, Lai CL, su CC och TsengCE: diagnostiskt värde av Her-2/neu, Cyfra 21-1 och karcinoembryonicantigennivåer i maligna pleurala effusioner av lungadenokarcinom. Patologi. 42:224–228. 2010. Visa artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Riantawan P, Sangsayan P, BangpattanasiriK och Rojanaraweewong P: begränsat additivvärde för pleural fluidcarcinoembryonisk antigennivå vid malign pleural effusion.Andning. 67:24–29. 2000. Visa Artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Hay ED: den mesenkymala cellen, dess roll iembryot och de anmärkningsvärda signalmekanismerna som skapar den.Dev Dyn. 233:706–720. 2005. Visa artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Guarino M, Micheli P, Pallotti F ochgiordano F: patologisk relevans av epitelial och mesenkymalfenotyp plasticitet. Pathol Res Pract. 195:379–389. 1999.Visa artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Guarino M, Rubino B och Ballabio G: Terol av epitelial-mesenkymal övergång i cancerpatologi.Patologi. 39:305–318. 2007. Visa artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Chunhacha P, Sriuranpong V andChanvorachote P: Epithelial-mesenkymal övergångsmediatesanoikis motstånd och förbättrar invasion i pleuraleffusion-härledda humana lungcancerceller. Oncol Lett. 5:1043–1047.2013.PubMed / NCBI
	Kosacka M och Jankowska R: Jämförelse avcytokeratin 19 uttryck i tumörvävnad och serum CYFRA 21–1nivåer i icke-småcellig lungcancer. Pol Arch Med Wewn. 119:33–37.2009.PubMed / NCBI
	Xu GP, Li QQ, Cao XX, Chen Q,Zhao ZH, Diao ZQ och Xu ZD: effekten av TGF-macau1 och Smad7-genöverföring påfenotypiska förändringar av råtta alveolära epitelceller. Cell MolBiol Lett. 12:457–472. 2007. Visa artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Romero s, Ormbunke C, Arriero JM, EspasaA, Candela A, Marta C och S: CEA, CA 15-3 och CYFRA21–1 i serum och pleuravätska hos patienter med pleurala effusioner.Eur Respir J. 9: 17-23. 1996. Visa artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Fujisue M, Nishimura R, Okumura Y, TashimaR, Nishiyama Y, Osako T, Toyozumi Y och Arima N: Kliniskbetydelse av ck19 negativ bröstcancer. Cancer (Basel).5:1–11. 2012. Visa artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Pietanza MC, Byers LA, Minna JD och RudinCM: småcellig lungcancer: Kommer de senaste framstegen att leda till förbättrade resultat? Clin Cancer Res. 21: 2244-2255. 2015. Visa artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Ono a, Takahashi T, Mori K, Akamatsu H, Shukuya T, Taira T, Kenmotsu H, Naito T, Murakami H, Nakajima T, etal: prognostisk inverkan av serum CYFRA 21-1 hos patienter med avanceradlung adenokarcinom: en retrospektiv studie. BMC Cancer. 13:3542013.Visa artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Bachman KE Och Park BH: duell natur ofTGF-beta signalering: tumörsuppressor vs. tumörpromotor. Curr OpinOncol. 17:49–54. 2005. Visa artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Wakefield LM och Roberts AB: TGF-avsugningsignalering: positiva och negativa effekter på tumörgenes. CurrOpin Genet Dev. 12:22–29. 2002. Visa artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Akhurst RJ och Derynck R: TGF-signalering av bauzili cancer – ett tveeggat svärd. Trender Cell Biol. 11: S44-S51. 2001. Visa artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Jakowlew SB: Transformerande tillväxtfaktor-beta i cancer och metastasering. Cancermetastas Rev. 25: 435-457. 2006. Visa artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Gold LI: rollen för att omvandla tillväxtenfaktor-beta (TGF-beta) i mänsklig cancer. Crit Rev Oncog. 10:303–360.1999.PubMed / NCBI
	Guadamillas MC, Cerezo A och Del Pozo MA:övervinna anoikis-vägar till förankringsoberoende tillväxt icancer. J Cell Sci. 124:3189–3197. 2011. Visa Artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Ko H, Kim S, Jin CH, Lee e, skinka S, Yook JIand Kim K: proteinkinas kaseinkinas 2-medierad uppreglering AVN-cadherin ger anoikis motstånd på esophageal carcinomacells. Mol Cancer Res. 10: 1032-1038. 2012. Visa artikel: Google Scholar : PubMed / NCBI