Omim Entry – # 169100-CHAR syndrom; CHAR

TEXT

ett taltecken ( # ) används med denna post på grund av bevis för att Char syndrom (CHAR) orsakas av heterozygot mutation i tfap2b (601601) – genen på kromosom 6p12.

Davidson (1993) beskrev en stor familj där 9 Medlemmar i 6 sibships i 3 generationer hade patent ductus arteriosus (PDA; se 607411) i samband med ovanliga ansiktsdrag, nämligen bred, hög panna, platt profil och kort näsa med en bred, platt spets. Ansiktsegenskaperna tycktes följa ett autosomalt dominerande stamtavla med minst 1 instans av överföring mellan man och man; PDA visade ofullständig penetrans. PDA rapporterades av familjen att vara närvarande i 2 andra medlemmar, varav en sägs ha ansiktsdrag och en inte.

Pierpoint och Sletten (1994) använde eponym Char syndrom för familjär PDA med ovanliga ansiktsdrag, inklusive lång philtrum, nedåtgående palpebrala sprickor och tjocka läppar. De rapporterade en ny familj där 7 medlemmar hade PDA. För tidig födsel var inte en faktor hos någon av dessa individer. PDA hade varit den enda formen av medfödd hjärtanomali som finns i familjemedlemmar förutom en 8-årig pojke som hade en liten muskulär ventrikulär septal defekt. Tre generationer påverkades i ett autosomalt dominerande stamtavla.

Sletten och Pierpont (1995) observerade 7 släktingar i 5 sibships i 3 generationer av en familj med patent ductus arteriosus och ett något ovanligt ansiktsutseende med framträdande mittyta med näsförlängning och utplattning av näsbryggan, breda ögon, nedåtvända palpebrala sprickor, mild ptos, tjocka läppar och uppenbarligen något låga öron. Mönstret överensstämde med autosomalt dominerande arv även om ingen överföring mellan man och man observerades. Sletten och Pierpont (1995) gav en omfattande tabell över rapporter om familjär PDA. De pekade på syndromet som rapporterats av Char (1978) där patent ductus arteriosus var förknippat med en mycket mer ovanlig facies med kort philtrum, ’duck-bill’ läppar, ptos och låguppsatta öron. Temple (1992) beskrev också detta syndrom och hänvisade till det som Char syndrom.

Slavotinek et al. (1997) beskrev en familj med PDA, ett distinkt ansiktsutseende (ögonbrynsflare, kort näsa och ’duck-bill’ läppar), polydactyly och fifth finger clinodactyly. Ansiktsegenskaperna ansågs överensstämma med CHAR-syndrom. Sju medlemmar av 3 generationer påverkades, med 2 fall av överföring mellan män och män. Detta var den första rapporten om associerad polydactyly som var interstitiell i typ. Foten på 1 patient med 2 tår fäst vid den fjärde metatarsalen illustrerades. Utvecklingen av fenotypen med ålder noterades; ansiktsfynden hos äldre släktingar var mindre uttalade och’ duck-bill ’ – läpparna mindre framträdande.

Satoda et al. (1999) avbildade karakteristiska ansiktsdrag, inklusive kort Filtrum, framträdande läppar, platt näsbrygga med uppåtvända näsor och ptos. De illustrerade också förändringarna i handen: frånvarande femte Mellersta falanger med hypoplasi av den femte proximala och distala falanger.

Zannolli et al. (2000) rapporterade en far och dotter med Char syndrom. Båda hade de typiska ansiktsdragen såväl som strabismus och fotavvikelser. Dottern hade också patent ductus arteriosus. Båda patienterna hade supernumerära bröstvårtor (163700), ett resultat som inte beskrivits tidigare i Char-syndrom.

Sweeney et al. (2000) rapporterade en mor, son och dotter med de typiska ansiktsegenskaperna hos Char syndrom. Sonen hade symfalangism av de distala interphalangeal lederna av de femte fingrarna med förlust av överliggande hudveck och klinodactyly. Mamman hade liknande digitala funktioner, och dottern sägs ha haft dem men undersöktes inte personligen av författarna.

Mani et al. (2005) studerade en stor 3-generationsfamilj med Char-syndrom (familj K144) där det fanns 22 drabbade individer, inklusive 9 med PDA, ansiktsdysmorfism och klinodactyly, och 13 som visade dysmorfologi och klinodactyly utan PDA. Dessutom fanns det 1 obligatorisk bärare som inte var genomträngande för alla funktioner, och 1 spädbarn dog i nyföddhetsperioden från hjärtsvikt, med aortakoarktation, bicuspid aortaklaff och en stor PDA. Alla 9 PDA-patienter, inklusive det avlidna spädbarnet, föddes på sikt från en normal graviditet och diagnostiserades mellan neonatalperioden och åldern 30 år. Således visade PDA i denna familj ofullständig penetrans, medan dysmorfa facies och clinodactyly visade bevis på hög penetrans. Ytterligare utvärdering av familjemedlemmar avslöjade ytterligare funktioner som segregerade med sjukdomen, inklusive hypodonti hos 14 drabbade individer, som behöll sina primära tänder och antingen helt eller delvis saknade sekundära tänder, och parasomnia i 13, involverar sömnvandring i samband med matsökande beteende. Det fanns också 10 drabbade familjemedlemmar som uppvisade utskjutande occipitalben med överliggande grovt hår; i varje fall hade gränsen på occiput en skarp ås, vilket tyder på kraniosynostos. Ingen av dessa ytterligare funktioner observerades hos någon opåverkad familjemedlem. Mani et al. (2005) studerade också en drabbad far och 2 döttrar från en orelaterad Familj med Char-syndrom (familj K145). Alla uppvisade PDA, dysmorfa facies och clinodactyly; Faderns syster rapporterades också vara påverkad. Mani et al. (2005) noterade att förutom fingerklinodaktyli hade drabbade medlemmar av båda släkten varierande grader av klinodaktyli av fjärde och femte tår, och syndaktyli av fjärde och femte tår sågs hos 4 drabbade individer.

Satoda et al. (1999) utförde kopplingsanalys i 2 tidigare rapporterade multigenerationella slag med Char-syndrom (Char, 1978; Sletten och Pierpont, 1995). Koppling hittades med flera polymorfa DNA-markörer kartläggning till 6p21-p12. En maximal 2-punkts lod-poäng på 8, 39 observerades med D6S1638 vid theta = 0, 00. Haplotypanalys identifierade rekombinanta händelser som definierade Char syndrom locus med stor sannolikhet för en 3,1 cM region.

Satoda et al. (2000) använde en positionell kandidatgenstrategi och kartlade TFAP2B (601601), som kodar för en transkriptionsfaktor som uttrycker neurala crestceller, till Char-syndromets kritiska region och identifierade heterozygota missensmutationer som förändrade konserverade rester i 2 drabbade familjer (601601.0001-601601.0002). Mutanta tfap2b-proteiner dimeriserades ordentligt in vitro men visade onormal bindning till tfap2-målsekvens. Dimerisering av båda mutanterna med normal TFAP2B påverkade transaktivering negativt, vilket demonstrerade en dominerande negativ mekanism. Satoda et al. (2000) drog slutsatsen att deras arbete visar att TFAP2B har en roll i duktal, ansikts-och lemutveckling och föreslår att Char-syndrom är resultatet av störningar av neurala vapencellderivat.

Zhao et al. (2001) studerade 8 patienter med Char-syndrom och identifierade 4 nya mutationer i tfap2b-genen; 3 inträffade i grunddomänen (601601.0003-601601.0005) och den andra påverkade ett konserverat PY-motiv i transaktionsdomänen (601601.0006). Zhao et al. (2001) fann att alla 4 mutationer, liksom 2 tidigare identifierade mutationer i grunddomänen, hade dominerande negativa effekter när de uttrycktes i eukaryota celler. Berörda individer med Py-motivmutationen hade en hög förekomst av patent ductus arteriosus, men endast milda ansikts-och handavvikelser jämfört med individer med grundläggande domän (DNA-bindande) mutationer. Författarna drog slutsatsen att denna korrelation stöder förekomsten av tfap2-koaktivatorer som har vävnadsspecificitet och är viktiga för duktal utveckling men mindre kritiska för kraniofacial och lem utveckling.

i ett stort 3-generationsfamiljsegregerande autosomalt dominerande Char-syndrom, Mani et al. (2005) identifierade heterozygositet för en skarvplatsmutation (601601.0007) i tfap2b-genen som segregerades med sjukdom i familjen och hittades inte i 200 orelaterade kontrollkromosomer. Dessutom identifierades heterozygositet för en annan skarvplatsmutation i TFAP2B i en orelaterad Familj med Char-syndrom. Författarna noterade att i motsats till tidigare rapporterade dominerande negativa tfap2b-mutationer i Char-syndrom, var sjukdomsmekanismen i dessa 2-släkten sannolikt att vara haploinsufficiens.