Mykofenolatnatrium kontra mykofenolatmofetil: en översyn av deras jämförande egenskaper Zolezzi M

hur man citerar den här artikeln:
Zolezzi M. Mycophenolate Sodium versus Mycophenolate Mofetil: en översyn av deras jämförande egenskaper. Saudi J njure dis Transpl 2005;16:140-5

hur man citerar denna URL:
Zolezzi M. Mycophenolate Sodium versus Mycophenolate Mofetil: en översyn av deras jämförande egenskaper. Saudi J Njure Dis Transpl 2005; 16: 140-5. Tillgänglig från: https://www.sjkdt.org/text.asp?2005/16/2/140/32932

Inledning

enteriskt belagt mykofenolatnatrium (ECMS) (Myofortcogrill, Novartis Inc.) godkändes av Saudiarabiens hälsoministerium i April 2003, strax efter att denna nya produkt fick sitt första godkännande i Schweiz i oktober 2002. Sedan dess har ECMS fått godkännande i mer än 36 länder runt om i världen. ECMS följde också European Mutual Recognition Procedure (MRP) och godkändes för förebyggande av akut avstötning i njurallotransplantat hos vuxna patienter i februari 2004. I mars 2004 godkände amerikanska Food and Drug Administration (FDA) att det skulle användas i kombination med cyklosporin och kortikosteroider för att förhindra organavstötning hos njurtransplanterade patienter. FDA baserade sitt godkännande på resultaten från två randomiserade, multicenter, dubbelblinda kliniska prövningar av mer än 700 nyligen transplanterade (de novo) och underhålls njurtransplanterade patienter, jämfört med mykofenolatmofetil (MMF). , Dessa studier och ytterligare ny litteratur om ECMS och MMF kommer att ses över i den här artikeln.

en översikt över ECMS

ECMS är en ny enterisk belagd formulering som levererar den aktiva delen mykofenolsyra (MPA), som först isolerades från formen Penicillin glaucum 1898. MPA hämmar inosinmonofosfatdehydrogenas (IMPDH), ett viktigt enzym i de novo-syntesen av guanosinukleotid, vilket förhindrar dess införlivande med DNA; vilket hämmar tillväxten och uppdelningen av lymfocyter. MPA är samma aktiva del som levereras av pro-drug MMF (Cellcept Bisexual, Roche Pharmaceuticals), som kombineras till mofetildelen för att förbättra agentens orala biotillgänglighet.
gastrointestinala (GI) biverkningar har signifikant begränsat det effektiva utnyttjandet av MPA-innehållande medel, såsom MMF. ECMS var utformat för att minska de negativa GI-händelserna för MPA (särskilt illamående, kräkningar, dyspepsi och buksmärta), samtidigt som det möjliggör en mer långvarig absorption av MPA som levereras till tunntarmen. Detta framgår av ECMS längre tid för att uppnå maximal plasmakoncentration (2 timmar) jämfört med MMF (0 , 8 timmar), vilket minskar risken för övre GI-toxicitet. Det har också föreslagits att högre och mer långvarig exponering för MPA kan uppnås med ECMS, vilket i sin tur kan förbättra resultaten hos njurtransplanterade patienter.

klinisk effekt och säkerhet

två viktiga pivotala kliniska fas III-studier,, (känd som ERL B301 och ERL B302) som undersökte effekten och säkerheten av ECMS vid njurtransplantation sammanfattas i .
resultat av studie 1-ERL B301: effekt och säkerhet
denna studie mätte effekten och toleransen för ECMS jämfört med MMF. De två grupperna var väl matchade för patientegenskaper. Jämförbar effekt visades under de första sex månaderna efter transplantation; akuta avstötningsfrekvenser var 20,7% för ECMS-gruppen mot 22,4% för MMF-gruppen (p Var inte signifikant). Andelen dödsfall, transplantatförlust och förlust för uppföljning var också liknande. I synnerhet fanns det en jämförbar frekvens av biverkningar (inklusive de som involverade mag-tarmkanalen) mellan de två grupperna.
resultat av studie 2-ERL B302: tolerans och säkerhet
målet med denna studie var att utvärdera säkerheten och toleransen för ECMS för att fastställa om stabila njurtransplanterade mottagare på MMF säkert kunde omvandlas till ECMS. Den primära slutpunkten för att utvärdera incidensen och svårighetsgraden av gastrointestinala händelser och neutropeni under de första tre månaderna uppnåddes utan betydelse mellan de två grupperna. Dessutom var frekvensen av akut avstötning, transplantatförlust, död och förlust för uppföljning 3, 1% för ECMS och 3, 7% för MMF-gruppen (p Var inte signifikant).
i båda studierna upprätthöll ECMS-behandling högre systemisk mpa-exponering över tid, även om effekten totalt sett inte var överlägsen. FDA: s beslut om ECMS baserades på resultaten av dessa studier, som involverade mer än 700 de novo och underhålls njurtransplanterade patienter.
både hematologiska och gastrointestinala biverkningar är associerade med användning av Mpainnehållande medel såsom MMF och ECMS. Dessa biverkningar inkluderar anemi, ökad risk för opportunistiska infektioner, illamående, kräkningar, diarre, gastrit och sår. I tidigare studier med MMF (typisk dos 2g per dag) har olika GI-biverkningar observerats hos upp till 48% av patienterna: illamående / kräkningar i upp till 34%, buksmärta i 25% och magbesvär i 10%. I de pivotala kliniska prövningar som diskuterats ovan visade ECMS och MMF liknande biverkningsprofiler. De vanligaste biverkningarna associerade med ECMS i kliniska prövningar inkluderar förstoppning, illamående, diarre och nasofaryngit hos underhållspatienter. Biverkningar rapporterade hos mer än 20% av patienterna som fick kombinationsbehandling med cyklosporin och kortikosteroider i 12-månadersstudien de novo och underhållsjurstudierna var likartade mellan patientgrupper som fick ECMS och MMF.

terapeutiska överväganden

resultaten från studierna som presenterades i denna översyn visade inga statistiskt signifikanta skillnader i säkerhet eller effekt mellan ECMS och MMF. Studier har rapporterat att upp till 7% av patienterna som tog MMF krävde minst en dosändring. , Patienter som genomgick en initial minskning av MMF-dosen var åtta gånger mer benägna att drabbas av akut organavstötning än de som inte hade haft en dosjustering. För dessa patienter kan ECMS vara ett lämpligt alternativ.

förskrivningsinformation för ECMS

1. Dos och administrering
ECMS finns för närvarande som fördröjda frisättningstabletter innehållande antingen 180 – eller 360-mg MPA. Inaktiva ingredienser inkluderar kolloidal kiseldioxid, krospovidon, vattenfri laktos, magnesiumstearat, povidon (K-30) och Stärkelse. Den rekommenderade dosen vid vuxen njurtransplantation är 720 mg två gånger dagligen (BID), helst på tom mage, en timme före eller två timmar efter matintag. Ingen dosjustering krävs vid njurinsufficiens; hos patienter med kreatininclearance på mindre än 10 ml/min bör dock patienterna övervakas med avseende på tecken på mpa-toxicitet. Även om inga skillnader i svar mellan äldre och yngre patienter har identifierats i kliniska prövningar, bör dosval hos äldre vara försiktig, vilket återspeglar den större frekvensen av minskad lever -, njur-eller hjärtfunktion och samtidig sjukdom eller annan läkemedelsbehandling.
hos barn måste dosen justeras efter kroppsyta (BSA). Den nuvarande rekommenderade dosen är 400 mg / m 2 BID, upp till maximalt 720 mg BID. Dessa doseringsrekommendationer är baserade på resultaten från en studie, som rapporterade att den farmakokinetiska profilen för ECMS hos barn var liknande den som ses i den vuxna befolkningen. , Men ytterligare effekt-och säkerhetsdata i denna åldersgrupp är nödvändiga.
patienter bör informeras om att tabletterna inte ska krossas, tuggas eller skäras före intag. Tabletterna ska sväljas hela för att bevara integriteten hos den enteriska beläggningen. Vissa studier har visat att måltider med hög fetthalt kan påverka absorptionshastigheten för denna medicinering. För att undvika variationen i mpa-absorption mellan doserna bör ECMS tas på tom mage.
2. Försiktighetsåtgärder och Övervakningsparametrar
generellt sett har patienter som får immunsuppressiva regimer som involverar kombinationer av läkemedel, inklusive ECMS, som en del av en immunsuppressiv regim ökad mottaglighet för infektion, möjlig utveckling av lymfom och andra neoplasmer, särskilt i huden. Denna risk verkar emellertid vara relaterad till intensiteten och varaktigheten av immunsuppression snarare än till användningen av något specifikt medel.

med tanke på ovanstående risker bör patienter som får ECMS hanteras i anläggningar utrustade och bemannade med tillräckliga laboratorie-och stödjande medicinska resurser. Det rekommenderas att utföra ett fullständigt blodantal varje vecka under den första månaden, två gånger i månaden under den andra och tredje behandlingsmånaden och varje månad under de följande nio månaderna. Om neutropeni utvecklas måste dosen ECMS justeras i enlighet därmed.
den amerikanska FDA har tilldelat ECMS en graviditetskategori av C; det vill säga det ska endast användas till gravida kvinnor om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken för fostret.
även om det inte finns några adekvata, välkontrollerade studier på gravida kvinnor, observerades teratologiska studier på djur som fick ECMS, missbildningar hos avkomman.
3. Läkemedelsinteraktioner
det finns inte många studier som rapporterar läkemedelsinteraktioner med ECMS, och det är viktigt att komma ihåg att vissa interaktioner som rapporteras med MMF också kan förekomma med ECMS. listar några av de rapporterade interaktionerna med ECMS. , Även läkemedel som förändrar GI-floran kan interagera med ECMS genom att störa den enterohepatiska recirkulationen. Interferens av mykofenolsyraglukoronid, den dominerande metaboliten av MPA, kan också leda till mindre mpa tillgängligt för absorption.

jämförande funktioner med MMF

det är viktigt att förstå att MPA är den aktiva delen som levererar de immunsuppressiva egenskaperna hos både ECMS och MMF. Huvudskillnaden mellan de två är att MMF måste metaboliseras först till den aktiva MPA medan ECMS är en enterisk belagd formulering av MPA. Till skillnad från MMF, som absorberas i magen, absorberas ECMS huvudsakligen i tunntarmen.
en viktig fråga som har diskuterats i litteraturen som av särskild betydelse vid jämförelse av dessa två läkemedel är de suggestiva bevisen för att den terapeutiska effekten av MPA förbättras när dess systemiska exponering, uttryckt som AUC (0-24h), är större än 30 kg/ml. Vid standarddoser kunde ECMS konsekvent uppnå detta mål. I de två pivotala kliniska prövningar som beskrivits tidigare resulterade detta emellertid inte i någon statistiskt signifikant skillnad i minskning av allograftavstötning, transplantatförlust eller patientdöd jämfört med MMF. , Andra skillnader mellan de två salterna sammanfattas i . ,

byta patienter från MMF till ECMS

en pivotal, 12-månaders, fas III, randomiserad, multicenter, dubbelblind, dubbeldocka, parallellgruppsstudie utformades för att fastställa huruvida underhålls njurtransplanterade patienter som fick MMF kunde omvandlas till ECMS-behandling utan att kompromissa med säkerhets-och effektprofilen. De primära säkerhetsändpunkterna var incidens och svårighetsgrad av gastrointestinala biverkningar vid 3 månader och incidens av neutropeni, definierad som 3 , inom de första 3 månaderna. Sekundära effektmått inkluderade utvärdering av de övergripande säkerhets-och effektprofilerna. Patienterna fick antingen ECMS, 720 mg två gånger dagligen eller MMF, 1000 mg två gånger dagligen i 12 månader.

resultaten visade en trend som gynnar ECMS för GI – biverkningsvärden som tyder på en potentiell fördel som ges av den enteriska formuleringen av MPA. När det gäller effekt var det en trend mot ECMS-patienter som upplevde färre effektfel (sammansatt variabel av biopsibevisad akut avstötning, transplantatförlust, död eller förlust för uppföljning) under 12-månadersperioden. En liknande rapport från andra forskare har också nyligen publicerats.
även om denna studie tyder på att underhålls njurtransplanterade patienter som får MMF kan omvandlas till ECMS utan effekt eller tolerabilitet kompromiss, dessa resultat måste bekräftas i större studier. När man överväger denna omkopplare är det viktigt att komma ihåg att ECMS-och MMF-tabletter och kapslar inte ska användas omväxlande utan läkarövervakning eftersom absorptionshastigheten efter administrering av dessa två produkter inte är likvärdig.

Farmakoekonomiska överväganden

alla tillgängliga farmakoekonomiska studier jämför MMF med azatioprin. Analys av de ekonomiska konsekvenserna av att använda ECMS över penningmarknadsfonder har inte tagits upp i några tillgängliga rapporter idag, därför måste den undersökas. På grundval av direkta förvärvskostnader för läkemedel har ECMS emellertid marknadsförts i vissa länder till en något lägre kostnad än MMF, vid motsvarande doser för njurtransplantation hos vuxna.

slutsatser

med tanke på det begränsade antalet studier som jämför dessa två medel är det svårt att fastställa betydande avslutande anmärkningar om fördelarna med att använda ECMS över MMF. Vad som är uppenbart är dock att ECMS utgör ett alternativ till det betydande antalet patienter som lider av den vanliga gastrointestinala intoleransen som rapporterats med MMF. Huruvida ECMS: s konsekventa kapacitet att uppnå målet AUC (0-24) på >30 Baccarat/ml är av klinisk relevans behöver undersökas ytterligare.

	Myfortic Macau FDA godkännande historia. Amerikanska Food and Drug Administration. Centrum för läkemedelsutvärdering och forskning. Förskrivning Av Information. URL (åtkomst augusti 1, 2004): http://www.fda.gov/cder/foi/appletter/2004/50791ltr.pdf
	han är en av de mest kända. Enteriskt belagd mykofenolatnatrium är terapeutiskt ekvivalent med mykofenolatmofetil hos de novo njurtransplanterade patienter. Am J Transplantation 2004; 4 (2): 231-6.
	Budde K, Curtis J, Knoll G, et al. Enteriskbelagd mykofenolatnatrium kan administreras säkert i underhålls njurtransplanterade patienter: resultat av en 1-årig studie. Am J Transplantation 2004; 4 (2): 237-43.
	Gabardi S, Tran JL, Clarkson Mr. Enteriskbelagd mykohfenolatnatrium. Ann Pharmacother 2003; 37 (11): 1685-93.
	Watts RW. Några reglerande och integrativa aspekter av purinnukleotidbiosyntes och dess kontroll: en översikt. Adv Enzym Regul 1983; 21: 33-51.
	Halloran P, Mathew T, Tomlanovich S, et al. Mykofenolatmofetil hos renala allograftmottagare: en poolad effektivitetsanalys av tre randomiserade, dubbelblinda, kliniska studier för förebyggande av avstötning. Transplantation 1997; 63 (1): 39-47.
	Bjarnason I. enterisk beläggning av mykofenolatnatrium: ett rationellt tillvägagångssätt för att begränsa aktuella gastrointestinala lesioner och förlänga det terapeutiska indexet för mykofenolat. Transplantation Proc 2001; 33: 3238-40.
	schmouder R, Faucharld P, Arns W, et al. Systemisk exponering av mykofenolsyra (MPA) är större med Myofortic TM än med MMF. Amerikanska Transplantationskongressen, 28 April-1 maj 2002, Washington, USA. Affisch Nr 380. URL (åtkomst 1 augusti 2004): http://www.translantationschweiz. ch / f / myfortic / studien_02.htm
	Shaw LM, Holt DW, Oellerich M, Meiser B, van Gelder T. aktuella frågor inom terapeutisk läkemedelsövervakning av mykofenolatsyra: rapport från en rundabordsdiskussion. Ther Drog Monit 2001; 23: 305-15.
	Granger DK. Enteriskt belagd mykofenolatnatrium: resultat från två pivotala globala multicenterstudier. Transplantation Proc 2001; 33: 3241-4.
	Knoll G, MacDonald i, Khan A, Van Walraven C. myco-fenolatmofetil dosreduktion och risken för akut avstötning efter njurtransplantation. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2381-6.
	Pelletier RP, Akin B, et al. Effekten av doseringsmönster för mykofenolatmofetil på kliniskt resultat efter njurtransplantation. Clin Transplantation 2003; 17: 200-5.
	produkt monografi. Myofortisk sackarios (mykofenolatnatrium). Novartis Pharma, USA, februari 2004.
	ettenger R, Choi L, Al-Akash S, et al. Enkeldos farmakokinetik för enteriskt belagd mykofenolatnatrium hos stabila pediatriska njurtransplanterade mottagare: preliminära resultat. XIX internationella kongressen för Transplantationssamhället. Miami, USA, 25-30 augusti 2002. URL (åtkomst 1 augusti 2004): http://www.translantationschweiz.ch/f/myfortic/studien_08.htm
	K, Glan P, Diekmann F, et al. Enteriskt belagd mykofenolatnatrium: säker omvandling från mykofenolatmofetil hos underhålls njurtransplanterade mottagare. Transplant Proc 2004; 36 (2 Suppl): 524S-7S.
	Sollinger H. enteriskt belagd mykofenolatnatrium: terapeutisk ekvivalens med mykofenolatmofetil hos de novo njurtransplanterade patienter. Transplant Proc 2004; 36 (2 Suppl): 517S-20s.