Misslyckande av Cilengitid i Nydiagnostiserat glioblastom med metylerad Mgmt-promotor

av Elizabeth R. Gerstner, MD
oktober 15, 2014

temozolomid i kombination med strålning för nydiagnostiserad glioblastom godkändes av US Food and Drug Administration 2005—för nästan 10 år sedan—men vi har tyvärr gjort små framsteg när det gäller att förbättra överlevnaden för denna obotliga hjärntumör. Trots att tre stora, randomiserade fas III-studier nyligen avslutats förblir hantering av nydiagnostiserat glioblastom en terapeutisk utmaning. Två av dessa nyligen genomförda studier, strålbehandling Oncology Group (Rtog) 0825 och avaglio, slumpmässigt tilldelade patienter med nydiagnostiserat glioblastom till kemoradiation plus bevacizumab (Avastin) eller placebo.1,2 båda studierna visade ingen förbättring av den totala överlevnaden i den bevacizumabbehandlade armen, även om AVAglio visade en blygsam förbättring av progressionsfri överlevnad med bevacizumab.

behovet av ’smarta’ kliniska prövningar

den centrerade studien, rapporterad av Stupp och kollegor i Lancet Oncology och granskad i detta nummer av Asco Post, lägger till listan över försök som inte påverkar total överlevnad.3 den terapeutiska utmaningen som har uppstått under de senaste 10 åren är att den underliggande heterogena biologin hos dessa tumörer (t.ex. Mgmt-metyleringsstatus, IDH-mutationsstatus och andra okända molekylära markörer) i stor utsträckning dikterar individuellt tumörbeteende och våra nuvarande läkemedel gör lite för att påverka denna biologi.

i ett försök att snävare definiera de molekylära egenskaperna hos glioblastom utfördes CENTRIC hos patienter med Mgmt-metylering, en markör som tros vara både prognostisk och prediktiv för svar på temozolomid. Studien bekräftade den prognostiska betydelsen av denna markör: patienter upplevde en median total överlevnad på 23,6 månader, vilket liknade 21.7 månader av MGMT-metylerad kohort i den ursprungliga europeiska organisationen för forskning och behandling av Cancer (EORTC)/National Cancer Institute of Canada (NCIC) studie av strålning och temozolomid (och bättre än de 14,6 månader som rapporterats hos de icke valda patienterna).4

tyvärr föreslår resultaten av CENTRIC, RTOG 0825 och avaglio att vi har gjort lite för att avleda överlevnadskurvan för specifika tumörsubtyper genom att lägga till ytterligare läkemedel. När vår kunskap om heterogeniteten hos tumörmolekylär smink ökar kommer vi att bli alltmer utmanade att utforma ”smarta” kliniska prövningar som mer selektivt riktar sig mot specifika tumörsubtyper—den elusiva heliga gralen av personlig medicin.

vad kan vi lära av CENTRIC?

kanske den mest användbara lärdomen från CENTRIC var genomförbarheten av snabb central tumörvävnadsanalys. Författarna kunde bedöma imponerande 3 060 tumörprover från 146 studieplatser i 25 länder utan signifikant fördröjning vid start av kemoradiation efter operation. Denna förmåga att snabbt samla in och bearbeta vävnad antyder att vi kanske kan utforma de smarta, riktade klinikproverna i en multicenterinställning. Med tanke på sannolikheten för allt mindre provstorlekar när vi finslipar tumörsubtyper kommer multicenter samarbetsförsök att vara kritiskt viktiga. CENTRIC visade att denna process är genomförbar, men vad vi behöver nu är bättre droger och en bättre förståelse för varför droger fungerade eller inte fungerade hos enskilda patienter så att vi kan flytta fältet bortom strålning och temozolomid.

nedslående, det verkade vara stark biologisk motivering för att lägga cilengitid, en av-askorbi3 och av-askorbi5 integrin inhibitor, till chemoradiation i denna inställning. Prekliniska modeller visade att av-askor3 och av-askor5 integriner uttrycktes på gliom—och endotelceller och att integriner var viktiga i flera cellöverlevnadsprocesser: proliferation, migration, angiogenes-alla viktiga cancermål.5-7 det fanns även bevis på möjlig synergi mellan cilengitid och strålning.8 fas I-och II-studier hade föreslagit förbättring av överlevnaden jämfört med historiska kontroller.9,10 trots dessa lovande tidiga resultat misslyckades CENTRIC dock med att förbättra överlevnaden.

liknande starka biologiska skäl och lovande tidiga kliniska prövningsdata föregick de misslyckade rtog 0825-och AVAglio-studierna, vilket väckte frågan om hur kan vi förbättra sannolikheten för framgång. Ett förslag har randomiserats fas II-studier, men dessa kan vara obehagliga för patienter som står inför en obotlig sjukdom när det finns placebo eller kontrollarm.

således måste mer innovativt arbete göras för att klargöra den biologiska effekten av tumörmolekylära subtyper och se till att läkemedlet matchar den molekylära subtypen. I allt högre grad fokuserar fas I-och II-studier på mycket utvalda tumörpopulationer, vilket kan hjälpa till att ta itu med denna fråga. Dessutom behövs korrelativa studier av vävnad, blodmarkörer eller avbildningsmarkörer för svar som hjälper till att belysa den biologiska mekanismen för tumörrespons på behandling. Om patienter ska delta i en rättegång, bör vi förhoppningsvis lära oss så mycket som möjligt av deras engagemang. Naturligtvis kommer allt detta med extra kostnad.

Sammanfattningsvis har det förekommit flera nya besvikelser för patienter och vårdgivare som bryr sig om glioblastompatienter. Men med varje misslyckande kan vi förhoppningsvis fortfarande ta ett halvt steg framåt. Till exempel kan de 3,060 glioblastomproverna som samlats in i CENTRIC bli ett vävnadsförvar för att klargöra tumör heterogenitet och associerat svar på terapi eller överlevnad? I slutändan behöver vi bättre läkemedel och detta kommer att kräva en bättre förståelse för komplexiteten hos glioblastompatofysiologi. UBR

upplysningar: Dr. Gerstner rapporterade inga potentiella intressekonflikter.

1. Gilbert MR, Sulman EP, Mehta MP: Bevacizumab för nydiagnostiserat glioblastom. N Engl J Med 370: 2048-2049, 2014.

2. Chinot OL, Wick W, Mason W, et al: Bevacizumab plus strålbehandling–temozolomid för nydiagnostiserat glioblastom. N Engl J Med 370: 709-722, 2014.

3. Stupp R, Hegi mig, Gorlia T, et al: Cilengitid kombinerat med standardbehandling för patienter med nydiagnostiserat glioblastom med metylerad Mgmt-promotor (centrerad EORTC 26071-22072-studie): en multicenter, randomiserad, öppen fas 3-studie. Lancet Oncol 15: 1100-1108, 2014.

4. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al: Mgmt-gen som tystar och drar nytta av temozolomid i glioblastom. N Engl J Med 352: 997-1003, 2005.

5. Bello L, Francolini M, Marthyn P, et al: alfa(v)beta3 och alfa (v)beta5 integrinuttryck i gliom periferi. Neurokirurgi 49:380-389, 2001.

6. Roth P, Silginer M, Goodman SL, et al: Integrinkontroll av den transformerande tillväxtfaktorn-beta-vägen i glioblastom. Hjärna 136: 564-576, 2013.

7. Schnell O, Krebs B, Wagner E, et al: uttryck av integrin alphavbeta3 i gliom korrelerar med tumörkvalitet och är inte begränsat till tumörvaskulatur. Hjärnan Pathol 18:378-386, 2008.

8. Mikkelsen T, Brodie C, Finniss S, et al: Strålningssensibilisering av glioblastom av cilengitid har oväntat schemaberoende. Int J Cancer 124: 2719-2727, 2009.

9. Stupp R, Hegi mig, Neyns B, et al: Fas I / IIa-studie av cilengitid och temozolomid med samtidig strålbehandling följt av underhållsbehandling med cilengitid och temozolomid hos patienter med nydiagnostiserat glioblastom. J Clin Oncol 2010; 28: 2712-2718.

10. Nabors LB, Mikkelsen T, Hegi ME, et al: en säkerhetsinlöpning och randomiserad fas 2-studie av cilengitid kombinerad med kemoradiation för nydiagnostiserat glioblastom (NABTT 0306). Cancer 118:5601-5607, 2012.

Dr. Gerstner är medlem i Avdelningen för neurologi, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston.