Klozapin är ett atypiskt antipsykotiskt medel som har flera fördelar jämfört med konventionella antipsykotika, inte minst dess överlägsna effekt. Den höga risken för agranulocytos (0, 8% av patienterna) i samband med klozapinbehandling har dock resulterat i begränsade indikationer för dess användning.Mekanismen för klozapininducerad agranulocytos är inte klar. De drabbade målcellerna är de myeloida prekursorerna, även om den mogna neutrofilen också kan riktas samtidigt. Det finns inga övertygande tecken på direkt toxicitet hos modersubstansen eller dess stabila metaboliter (demetylklozapin och klozapin N-oxid). Klozapin metaboliseras också av levermikrosomer, neutrofiler i perifert blod och deras benmärgsprekursorer till en kemiskt reaktiv intermediär som har postulerats som en nitreniumjon. Denna toxiska metabolit har visat sig kovalent binda till neutrofila proteiner, vilket tyder på att det kan vara involverat i patogenesen av toxiciteten. Det är emellertid inte klart hur toxicitet förmedlas. Nitreniumjonen kan binda till essentiella cellulära proteiner och störa neutrofilfunktionen eller alternativt kan den fungera som en hapten och initiera en immunreaktion som resulterar i immunmedierad förstörelse av neutrofilen. Indirekta bevis finns för att stödja båda mekanismerna, även om tydliga direkta bevis fortfarande saknas. Rollen av cytokiner och apoptos i patogenesen av agranulocytos är oklart.Anledningen till att endast cirka 1% av individerna som behandlas med klozapin påverkas av agranulocytos har inte klargjorts. Det finns bevis för att implicera både de stora histokompatibilitetskomplexantigenerna och värmechockproteinvarianterna vid bestämning av individuell mottaglighet, även om fler patienter med olika etnisk bakgrund behöver studeras.Det slutliga syftet med forskning om klozapininducerad agranulocytos bör vara att antingen prospektivt förutsäga vilka individer som kommer att utveckla agranulocytos och / eller att utveckla analoger som behåller effekt men inte är toxiska. Den förstnämnda kompliceras av det faktum att predisposition kan vara multifaktoriell, och därmed förutsägelse kan kräva flera tester som kan vara av statistisk men inte absolut giltighet. Det senare beror på att identifiera toxicitetsmekanismen och de kemiska egenskaperna hos clozapin som är ansvariga för toxiciteten. Denna kunskap kan möjliggöra rationell design av nya analoger som inte orsakar agranulocytos.