bild: konstnärens intryck av chromothripsis. Visa mer
kredit: Spencer Phillips / EMBL-EBI
forskare vid Harvard Medical School och EMBL-EBI har genomfört den största analysen över cancertyper av det nyupptäckta mutationsfenomenet chromothripsis. Denna studie är den största i sitt slag hittills och innehåller WGS-data från över 2600 tumörer som spänner över 38 olika typer av cancer.
Kromotripsis
Kromotripsis, eller ’kromosomförstöring’, är en mutationsprocess där stora sträckor av en kromosom genomgår massiva omarrangemang i en enda katastrofal händelse. De kromosomala regionerna fragmenterar i mindre bitar, ordnar om och återförenas, vilket leder till en ny genomkonfiguration.
att helt förstå hur dessa förändringar Driver cancergenomeutveckling, och vilka molekylära mekanismer som är involverade i deras generation, är viktiga steg mot att förstå cancergenomeutveckling.
denna forskning publicerades i Nature Genetics som en del av Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) – projektet, en global insats som involverar internationellt samarbete med över 1300 forskare. I denna studie visade forskarna att kromotripsishändelser är mycket vanligare i många typer av cancer än tidigare trott. De kan också direkt koppla kromotripsis till vanliga kännetecken för cancergenomet, inklusive onkogenförstärkning (en ökning av antalet kopior av en gen som kan orsaka cancer) och förlusten av tumörsuppressorer (gener som reglerar celltillväxt och delning).
Chromothripsis prevalence i cancer
”vi integrerade WGS-data från över 2600 tumörer som spänner över mer än 30 cancertyper”, säger Isidro Cort Brasilis-Ciriano, gruppledare vid EMBL-EBI och en tidigare postdoktoral forskare vid Harvard Medical School. ”Från detta upptäckte vi att kromotripsishändelser och andra typer av komplexa genomarrangemang är genomgripande över mänskliga cancerformer, med frekvenser större än 50% av tumörerna i vissa cancertyper.”
med hjälp av WGS-dataset gav forskarna en förbättrad bild av kromotripsishändelser i cancergenomet. Tidigare studier som tittade på kromotripsis roll i cancer och medfödda sjukdomar använde ofta lågupplösningsbaserad teknik. Här kunde forskarna visa att kromotripsishändelser är mycket vanligare i cancer än tidigare beräknat. De karakteriserade också mönstren för massiva genomförändringar över cancertyper och studerade DNA-reparationsmekanismerna som är involverade i deras generation.
”denna studie är ännu en demonstration av kraften i storskalig helgenomsekvensering”, säger Peter Park, Professor i biomedicinsk informatik vid Harvard Medical School och seniorförfattare av papperet. ”Det gjorde det möjligt för oss att undersöka den förvirrande komplexiteten hos genomkrossning i cancergenom och att karakterisera gemensamma drag i hundratals fall.”
Kromotripsis och cancerprognos
” de upptäckter som gjorts i detta projekt gör det möjligt för oss att bättre förstå hur cancer uppstår och utvecklas, liksom mönstren för förändringar i DNA hos mänskliga tumörer”, säger Cort Askorbs-Ciriano. ”Några av dessa förändringar har starka kliniska konsekvenser och kan öppna nya vägar för terapeutisk utveckling under de kommande åren.”
forskarna visar att kromotripsis formar tumörgenomet, vilket leder till förlust av tumörsuppressorgener och förstärkning av onkogener för att driva cancerprogression. Kromotripsis har associerats med dålig prognos för cancerpatienter, men fortsatta studier som detta hjälper oss att förstå effekterna av kromotripsis och andra storskaliga genomförändringar och hur de kan användas för cancerdiagnos i framtiden.
Pan-Cancer project
Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes project är ett samarbete med mer än 1300 forskare och kliniker från 37 länder. Det involverade analys av mer än 2600 genom av 38 olika tumörtyper, vilket skapade en enorm resurs av primära cancergenom. Detta var utgångspunkten för 16 arbetsgrupper för att studera flera aspekter av cancerutveckling, orsakssamband, progression och klassificering.