komplikationer av regional citratantikoagulation: ackumulering eller överbelastning?

antikoagulation krävs under kontinuerlig njurersättningsterapi (CRRT) för att upprätthålla kretsens patency. Heparin har historiskt varit standardvalet för antikoagulation . Tyvärr, i rädsla för blödningskomplikationer, administreras heparin ofta i subterapeutiska doser och avbryts ofta för procedurer. Den resulterande antikoagulationen är vanligtvis otillräcklig, vilket leder till dålig filterlivslängd .

Regional citrate antikoagulation (RCA) är ett tilltalande alternativ eftersom det ger utmärkt antikoagulation i kretsen utan att öka risken för blödning . I randomiserade kontrollerade studier och metaanalyser har RCA visat sig öka filterlivslängden och minska graden av komplikationer , behandlingsavbrott och kostnader jämfört med heparin. RCA har använts i stora tertiära centra med mycket låga komplikationsgrader . RCA rekommenderas nu som första linjens antikoagulationsstrategi för CRRT hos patienter utan kontraindikationer .

med tanke på dessa rekommendationer kommer RCA sannolikt att antas gradvis i ett ökande antal centra, inklusive mindre och icke-akademiska sjukhus med mindre erfarenhet av CRRT. Genomförandet av RCA kräver särskilt strikta protokoll och särskild utbildning av både medicinsk och vårdpersonal. Faktum är att unguided RCA kan leda till potentiellt katastrofala komplikationer som kompenserar dess potentiella fördelar. För närvarande publicerad litteratur kan leda till viss förvirring när det gäller tolkningen av RCA-komplikationer, särskilt när det gäller syrabasförluster.

denna synvinkel syftar till att ge förtydliganden om citratassocierade syrabasstörningar och deras hantering vid sängen. I synnerhet vill författarna föreslå en tydlig åtskillnad mellan citratackumulering och citratöverbelastning, två sammanflätade begrepp, som vanligtvis är förvirrade.

allmänna principer

principer för citratantikoagulation

Citrat (C6H5O7) är en organisk syra. Det används ofta som ett antikoagulant som trinatriumcitrat och, för lagrade blodprodukter, som syracitratdextros (ACD). Citrat antikoagulerande egenskaper är relaterade till dess höga affinitet för den divalenta kalciumjonen (Ca++). Tillsatsen av citrat till blod resulterar i bildandet av citrat–kalciumkomplex (CCC), vilket effektivt minskar nivån av joniserat fritt kalcium. Joniserat magnesium kelateras också av citrat men i mindre utsträckning. Eftersom kalcium är en obligatorisk kofaktor för de flesta enzymer i koagulationskaskaden, citratmedierad minskning av plasmakalciumnivåer under 0.35 mmol / l resulterar i mycket effektiv antikoagulation (Fig. 1) .

många protokoll för RCA har föreslagits och testats . De skiljer sig från lösningstyp (ACD, trinatriumcitrat, utspädda citratlösningar) och CRRT-modalitet (kontinuerlig veno-venös hemofiltrering (CVVH), kontinuerlig veno-venös hemodialys (CVVHD), kontinuerlig veno-venös hemodiafiltrering (CVVHDF)). Alla dessa protokoll kräver förfilteradministrering av en citratlösning vid den erforderliga dosen för att nå ungefär 3 till 4 mmol citrat per liter blod i kretsen. En sådan dos är vanligtvis tillräcklig för att minska joniserat kalcium till målområdet (0, 2 till 0, 35 mmol/l enligt det använda protokollet). Kalcium efter filtret övervakas för att säkerställa adekvat antikoagulation och tillåta dosjustering av citrat enligt fördefinierade modeller. I nuvarande CRRT-maskiner är citratadministrationshastigheten kopplad till blodflödet, vilket minimerar risken för variation i citratkoncentration. En kalciumkloridlösning måste administreras antingen i slutet av kretsen eller direkt genom en separerad central linje för att kompensera för kalciumförlust i utflödet i form av CCC (Fig. 2). Kalciumåterfusionshastigheten justeras enligt sekventiellt uppmätt systemisk joniserad kalciumnivå (inriktning på Fysiologiskt intervall). Efter initieringsfasen bör regelbunden övervakning (var 6: e timme) av postfilter, systemiska och totala kalciumnivåer (med beräkning av total/joniserat förhållande) utföras. Eftersom, enligt sammansättningen av dialysat/ersättningsvätskor som används, kan magnesium också behöva kompletteras, är daglig övervakning av serummagnesiumnivåer också tillrådligt.

citratclearance och metabolism

som avbildat i Fig. 2, avlägsnas en stor del av CCC genom hemofiltret . CCC-clearance är mycket hög (upp till 60%) på grund av deras låga molekylvikt (298 Dalton) associerad med deras höga hydrosolubilitet som ges av den negativa laddningen av en fri karboxylatradikal. Deras siktningskoefficient är 1,0. Clearance måste hållas så högt som möjligt för att minimera administreringen av citrat till patienten. Detta clearance ökar med dialysatflödet (ju högre dialysatflödet desto högre clearance). I konvektiva lägen är citratets clearance beroende av filtreringsflöde (ju högre filtreringsflöde, desto högre clearance). CCC som inte avlägsnas genom hemofiltret återgår till patienten. De metaboliseras i levern, muskeln och njuren som passar in i Krebs (citronsyra) – cykeln. Under normala förhållanden är citratets halveringstid cirka 5 minuter. Processen genererar energi (2,48 KJ eller 593 kalorier per mmol citrat), frigör natrium såväl som kalciumjoner .

citrat och syra-basbalans

syra-bas konsekvenser av RCA reduceras ofta till bikarbonatgenerering genom citratmetabolism. Tyvärr är denna förenkling felaktig och korrekt förståelse av citratets effekt på syra-basbalansen kräver användning av Stewarts globala tillvägagångssätt . Kortfattat, enligt detta tillvägagångssätt, bestäms blodets pH huvudsakligen av tre variabler: PaCO2, stark jonskillnad (SID) och svag syrakoncentration. Citrat tillhör kategorin svag syra och dess effekt bör vara att syra en lösning markant. Dess tre karboxylatradikaler har respektive pKa-värden på 5,21, 4,28 och 2,92 vid 25 kcal C) . I plasma, om inte kalciumnivån är extremt låg (till nivåer som är oförenliga med livet), är citrat endast närvarande i form av CCC. I den formen begränsas dess försurningskapacitet genom bindning av joniserat kalcium till två intilliggande karboxylater och lämnar endast en kvarvarande anjonisk laddning (Fig. 3). Cirkulerande CCC leder därför till mild plasmasurning. Under normala förhållanden är denna effekt försumbar eftersom CCC snabbt rensas från blodet.

emellertid är syrabaseffekten av RCA inte begränsad till effekten av citrat i sig. Faktum är att kompositionen och mängden dialys/substitutionsvätska som används är av stor betydelse. Många citratlösningar har en hög natriumhalt (tre Na+ för en citratmolekyl). Denna netnatriumadministration tenderar att öka plasma SID vilket leder till plasmaalkalinisering.

sammantaget, när citratkatabolism är normal, leder RCA till plasmaalkalinisering. Denna alkaliserande effekt är maximal med trinatriumcitratlösningar och mindre märkt med ACD-lösningar (som har låg natriumhalt). I viss utsträckning är denna alkalisering önskvärd eftersom den buffrar akut njurskada associerad-acidos och normaliserar pH. som diskuterats i ytterligare avsnitt, i vissa kliniska situationer där citratkatabolism är markant nedsatt, tenderar CCC att ackumuleras, vilket genererar en mild acidos.

citratackumulering och alternativa diagnoser

citratackumulering är en fruktad och potentiellt dödlig komplikation av RCA. Lyckligtvis, när ett strikt protokoll följs, uppstår det sällan . För att undvika onödiga behandlingsavbrott är det viktigt för läkaren att skilja citratackumulering från andra situationer som resulterar i syrabasstörning under RCA: citratnätöverbelastning och otillräcklig tillförsel av trinatriumcitrat. De viktigaste skillnaderna mellan dessa enheter sammanfattas i Tabell 1.

citratackumulering

kroppens förmåga att metabolisera citrat är mättnadsbar (Fig. 4). Om citratadministration överstiger denna kapacitet, kvarstår kvarvarande citrat i form av CCC i blod. I avsaknad av en rutinmässigt tillgänglig analys för citratblodnivå kan citratackumulering endast misstänkas genom indirekta tecken. Det mest tillförlitliga tecknet för citratackumulering är förmodligen ett ökat total/joniserat kalcium (Ca/Ca++) förhållande. En ökning av detta förhållande visar faktiskt en ökning av serumnivån av anjonbundet kalcium, vilket i samband med RCA är nästan synonymt med cirkulerande CCC. Ett brytvärde på 2,5 är vanligtvis erkänt som ett tecken på betydande ackumulering men en trend mot detta värde är starkt ett tecken på pågående ackumulering.

andra tecken observeras vanligen under citratackumulering. Dessa tecken bör inte betraktas som diagnostiska kriterier men representerar varningstecken för potentiell citratackumulering. Av dessa kan en ökning av kalciumsubstitutionsbehov föreslå frånvaron av CCC-bunden kalciumfrisättning och bör leda till särskild uppmärksamhet från kliniker. Vid öppen citratackumulering observeras vanligtvis hypokalcemi, vilket kan leda till allvarliga komplikationer. På liknande sätt observeras ofta återfall av metabolisk acidos med högt anjongap och ökade serumlaktatnivåer samtidigt med citratackumulering. Dessa anomalier tros inte vara sekundära till citratackumulering i sig utan snarare till en vanlig primär process som försämrar trikarboxylsyracykeln, minskar citratmetabolismen och begränsar pyruvatmetabolism som leder till laktatgenerering. Ackumulerad CCC deltar i det förhöjda anjongapet såväl som till ett starkt jongap. Patofysiologiska konsekvenser av CCC-ackumulering presenteras i Fig. 5.

Net citrate overload

Net citrate overload är en vanlig, godartad och lätt att hantera komplikation av RCA. Citratöverbelastning är en situation där organismens förmåga att metabolisera citrat inte uppnås och alla citrat–kalciumkomplex metaboliseras (Fig. 4). Den samtidiga nettobelastningen av natriumjoner leder till plasmaalkalinisering genom en ökad SID. Ingen ökning av totalt / joniserat kalcium observeras och joniserade kalciumnivåer förblir normala. Nätcitratöverbelastning är ett tecken på överdriven citratadministration eller, oftare, låg clearance i hemofiltret.

otillräcklig tillförsel av trinatriumcitrat

otillräcklig tillförsel av trinatriumcitrat är en situation där den alkalotiska belastningen som administreras till patienten är otillräcklig för att adekvat buffra akut njurskadeassocierad acidos, vilket resulterar i kvarvarande metabolisk acidos. Detta kan hända om blodflödet är inställt för lågt proportionellt mot dialysatflödet.

i denna situation bör den observerade metaboliska acidosen inte tolkas som följd av citratackumulering. Tvärtom bör det adekvata svaret vara att öka blodflödet eller minska dialysatflödet. Nyckelelement här är det normala totala / joniserade kalciumförhållandet och kalciumsubstitutionshastigheten.

situationer med risk för citratackumulering eller nettoöverbelastning

vissa situationer leder till ökad citratleverans eller minskad metaboliseringskapacitet. Beroende på omfattningen av denna process och patientens förmåga att metabolisera CCC kan det leda till citratackumulering eller nätöverbelastning (Fig. 4).

överskott av citratleverans till patienten

oavsiktlig överskott av citratinfusion kan uppstå vid felaktig kretsuppsättning (t.ex. administrering av citrat efter filter) eller administrering av citrat när blodpumpen stoppas. Dessa problem är nu osannolika med nya generationens CRRT-enheter med inbyggda citratmoduler utformade för att förhindra hanteringsfel och öka säkerheten. I synnerhet är citratadministration kopplad till blodpumpen. Sådana anordningar använder sig av specifika rör och anslutningar samt färgkoder, vilket minimerar risken för fel under kretsinstallation och användning.

citratavlägsnande vid hemofilternivån kan försämras, vilket resulterar i överskott av citratleverans till patienten. Ett sådant problem kan uppstå i CVVH-läge när ultrafiltreringshastigheten är inställd för låg eller i cvvhd-läge när en otillräcklig dialysathastighet är inställd. Dessa komplikationer bör förebyggas genom att följa ett strikt protokoll. Snabb förlust av clearance vid filternivån observeras ibland hos vissa patienter med tidig igensättning av membranen. I sådana situationer är patientens citratleverans högre än förväntat av den matematiska modellen som driver pumparna och överbelastning kan uppstå. I detta fall är snabb ersättning av kretsen nödvändig. Observera att en sådan situation sannolikt inte kommer att inträffa i CVVH-läge, eftersom tidig igensättning skulle identifieras med ett ökat transmembrantryck.

de flesta av dessa situationer kan förebyggas genom medicinsk och omvårdnadsutbildning och deras frekvens bör minska med ökande erfarenhet.

minskad citratmetabolisering

i vissa situationer minskas citratmetaboliseringen (Fig. 4b). En patients förmåga att metabolisera citrat är en dynamisk process beroende på baslinjeegenskaper och hemodynamisk status samt mitokondriell funktion. Därför är sådana situationer svåra att förutsäga a priori, men vissa grupper av patienter bör övervägas i riskzonen.

patienter med akut leversvikt eller akut-på-kronisk leversvikt har klassiskt beskrivits som att ha minskad citratmetaboliserande kapacitet. Den senaste litteraturen har dock föreslagit att de flesta patienter i dessa situationer kan bearbeta citrat ändå och att klassiska markörer för leverfunktion var dåliga prediktorer för risken för citratackumulering . Som avbildas i Fig. 4b, förmågan hos dessa patienter att metabolisera citrat är inte noll utan helt enkelt minskat. Därför tolereras ett protokoll associerat med låg citratleverans (normala eller lätt reducerade doser associerade med ökad clearance) till patienten i de flesta situationer.

patienter med cirkulationschock har sannolikt en minskad syretillförsel till cellerna med minskad Krebs-cykelaktivitet på grund av minskad aktivitet i mitokondriell oxidationskedja. På samma sätt förekommer vissa vanliga förgiftningar (biguanider (t. ex., metformin), cyklosporin, paracetamol, trikloretylen eller propofol) kan leda till mitokondriell blockering och minska citratmetaboliseringskapaciteten . I dessa situationer är en övergående minskning av citratmetaboliserande kapacitet sannolikt.

eftersom alla dessa situationer vanligtvis är förknippade med förhöjda serumlaktatnivåer är sådan mätning en viktig indikator på kroppens förmåga att metabolisera citrat. Laktattröskeln över vilken RCA inte ska användas återstår dock att bestämma.

hantering

när antingen citratackumulering eller överbelastning misstänks, måste nettocitratbelastningen som slutligen administreras till patienten snabbt minskas. Enligt det använda protokollet kan detta erhållas antingen genom att 1) Minska blodflödeshastigheten (minskar intaget genom blodflödecitratkoppling) eller 2) öka dialysathastigheten (CVVHD) eller filtreringshastigheten (CVVH) (ökar avlägsnandet) eller 3) minska den riktade citratkoncentrationen i filtret.

de två situationerna skiljer sig till stor del i potentiell svårighetsgrad och konsekvenser. Citratackumulering förekommer vanligtvis hos mycket allvarligt sjuka patienter. Om inte snabb förbättring efter minskning av citratleverans observeras, bör RCA ersättas med alternativ krets antikoagulation. Observera att CRRT i denna situation bör fortsätta för att möjliggöra CCC-godkännande. Å andra sidan är citratöverbelastning en godartad process och bör inte leda till att behandlingen avbryts. Det är vanligtvis fixat med citratleveransreduktion. Normalisering av pH är emellertid en långsam process och dess korrigering kräver tid.

minimera risken för citratackumulering

ett strikt protokoll för RCA bör tillämpas i alla centra för alla patienter. Särskild försiktighet bör iakttas hos patienter med misstänkt minskad citratmetaboliseringskapacitet (akut leversvikt, cirkulationschock och förgiftningar). I centra med begränsad erfarenhet av tekniken bör RCA troligen betraktas som kontraindicerat hos sådana patienter.

förutom noggrann övervakning av joniserat kalcium (postfilter för effekt och systemiskt för säkerhet) måste regelbundna bedömningar av total/joniserad Ca2+ och pH utföras.

i allmänhet bör väl utformade protokoll syfta till att minimera citratleverans till patienter. Detta mål kan uppnås genom att kombinera flera åtgärder:

1. begränsat blodflöde bör användas. Eftersom citratadministration är kopplad till blodflödet betyder lägre blodflöde mindre behov av citrat. Detta kan lätt uppnås i diffusionsbaserade lägen. Observera att i diffusiva lägen översätter låga blodflöden inte till låg blodrening av två skäl: 1) dialysathastigheten förblir den begränsande faktorn och 2) högflödesmembran föredras för RCA, vilket möjliggör viktigt clearance även med reducerade blodflöden. De flesta protokoll som använder diffusiva lägen rekommenderar blodflöde mellan 80 och 150 ml/min. Rent konvektiva tekniker kan användas men med högre risk för metaboliska komplikationer. Faktum är att kombinationen av låga blodflöden (för att begränsa citratadministration) och höga filtreringshastigheter (för att optimera CCC-clearance) skulle leda till hög filtreringsfraktion, vilket ökar risken för membranstoppning och minskad CCC-clearance. Denna fråga kan minimeras om utspädda citratlösningar används som predilution.

2. höga dialysat / filtreringshastigheter bör gynnas för att öka citratavlägsnandet.