skivepitelcancer i huvud och nacke (SCCHN) är den sjätte vanligaste neoplasmen globalt med ~600 000 fall diagnostiseras årligen. De senaste 20 åren har gett en mängd kliniska prövningsdata och detta har förändrat vårdstandarden för behandling av SCCHN. Historiskt sett har dålig lokal sjukdomskontroll och total överlevnad gett drivkraft för en mängd kliniska prövningar som utvärderar multimodalitetsbehandling hos patienter med SCCHN. Den invecklade anatomin och de kritiska funktionella och sociala rollerna i huvud-och nackregionen har utan tvekan också motiverat betydande ansträngningar för att identifiera alternativ till onkologisk resektion av maligna tumörer i denna region. I den här översynen sammanfattar vi den historiska utvecklingen av kombinerad kemoradiationsterapi vid behandling av SCCHN, ger en uppdatering av ny litteratur inom detta område och diskuterar samtida kliniska frågor som framtida studier kan lösa.
samtidig Kemoradiering-från experimentell till föredragen behandling
klinisk undersökning av rollen som kombinerad kemoradieringsbehandling för SCCHN går till åtminstone slutet av 1960-talet, med tidiga studier som undersöker sekventiell och samtidig användning av enstaka medel inklusive fluorouracil (5FU), bleomycin, cisplatin, metotrexat och mitomycin.1 sådana studier visade dåligt svar på enbart kemoterapi med enstaka medel medan de pekade på cisplatin som det mest effektiva singelmedlet med en 25-30% svarsfrekvens.2-4 efterföljande studier undersökte rollen av kemoterapi med flera medel och visade en markant förbättring av sjukdomssvaret på 70% med kombinerad cisplatin och bleomycin5 och >90% svarsfrekvens med cisplatin och kontinuerlig infusion 5FU.6,7 viktigt är att dessa tidiga studier pekade på en potentiell överlevnadsfördel från tillsatsen av kemoterapi till traditionella definitiva behandlingar av strålning och/eller kirurgi för SCCHN och föranledde ytterligare undersökning i större randomiserade fas III-studier.
med förfining av kemoterapeutiska regimer vände sig övervägande till potentialen för definitiva och organsparande kemoradiationsmetoder hos patienter med lokalt avancerad SCCHN. Detta arbete framfördes ursprungligen av en serie studier med en institution som visade livskraft för definitiv kemoradiation som ett alternativ till kirurgi för glottiska och supraglottiska larynxtumörer.8-10 den historiskt viktiga Veteran Affairs Laryngeal Cancer Study visade slutligen att induktionskemoterapi (IKT) följt av strålning kunde uppnå organbevarande hos SCCHN-patienter utan kompromiss i total överlevnad.11 Denna studie fastställde en motivering för landmark Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9111-studien, som behandlade lämplig sekvensering av kemoterapi och strålning hos patienter med lokalt avancerad supraglottisk eller glottisk struphuvudcancer. Patienterna randomiserades till: IKT följt av strålning; samtidig kemoradiation (CCRT); eller strålning ensam.12,13 resultaten av RTOG 9111 visade överlägsenhet av CCRT när det gäller locoregional sjukdomskontroll och struphuvudbevarande medan ingen skillnad observerades i total överlevnad bland de tre armarna. Därefter Groupe d ’ Oncologie Radioth Accurirapie t Accurite Et Cou (GORTEC) 94-01 försök randomiserade patienter med lokalt avancerade orofaryngeala primära tumörer till strålning eller CCRT med karboplatin/5FU och visade förbättrad lokal sjukdomskontroll såväl som total överlevnad.14,15 liknande förbättringar i överlevnad och lokalregional kontroll har rapporterats för nasofaryngeala patienter behandlade med CCRT.16-21 en rapport från metaanalysen av kemoterapi i huvud-och halscancer (MACHNC) har föreslagit en total överlevnadsfördel på 6, 5% vid 5 år med CCRT, men inte med IKT eller adjuvant kemoterapi.22,23 effekten av kemoterapi på överlevnad i denna metaanalys observerades minska med åldern för de äldre än 50 år utan påvisbar fördel som visas hos de 71 år eller äldre. Sammantaget, även om dessa studier skiljer sig åt i inkluderings-och uteslutningskriterier, kliniska slutpunkter och behandlingsmetoder (se Tabell 1), bekräftar de en fördel med CCRT kontra strålbehandling ensam som en definitiv behandling för lokalt avancerad SCCHN.
Induktionskemoterapi Före (Kemo) Strålning – En Livskraftig Strategi?
även om en head-to-head jämförelse med CCRT indikerade underlägsenhet av IKT när det gäller lokal sjukdomsbekämpning i rtog 9111 klinisk prövning,12 Det finns fortfarande intresse för detta terapeutiska tillvägagångssätt. Data från RTOG 9111 indikerar ekvivalens av dessa tillvägagångssätt när det gäller höggradig toxicitet, vilket gör det svårt att motivera valet av IKT på grund av patienttolerans. Ändå har uppföljningsstudier till RTOG 9111 försökt utvecklas på IKT-plattformen för att göra detta till ett mer livskraftigt behandlingsalternativ. EORTC 24971 / ta x 323 trial24, 25 visade förbättrad total överlevnad med tillägg av docetaxel (TPF) till cisplatin och 5FU (PF) IKT-regimen som användes i rtog 9111-studien på patienter med icke resekterbar SCCHN. Ta x 324-studien utvärderade på liknande sätt TPF kontra PF i inställningen av CCRT och ersatte varje vecka karboplatin för cisplatin i dessa regimer. Denna studie visade förbättrad lokalregional och avlägsen sjukdomskontroll samt förbättrad total överlevnad med TPF jämfört med PF.26 En ytterligare uppföljningsstudie (GORTEC 2000-01) i lokalt avancerad laryngeal och hypofaryngeal cancer bekräftade förbättrat sjukdomssvar och struphuvudbevarande med induktion TPF jämfört med PF, men visade ingen effekt på överlevnad.27 även om dessa studier skiljer sig åt när det gäller inkluderings-och uteslutningskriterier, kliniska slutpunkter och behandlingsmetoder (se Tabell 1) stöder de kollektivt TPF: s överlägsenhet över PF-baserad IKT. Ändå saknas direkt jämförelse av IKT med standard-of-care cisplatin-baserad CCRT.
Mach-NC-metaanalysen, som tidigare nämnts, föreslog underlägsenhet av IKT jämfört med CCRT när det gäller total överlevnad och locoregional sjukdomskontroll.22 Det är emellertid anmärkningsvärt att nyttan av IKT var mer uttalad än CCRT när det gäller andelen avlägsna metastaser.22 detta kan återspegla en distinkt roll av kemoterapi i dessa behandlingsmetoder. Samtidig kemoterapi kan spela en dominerande radiosensibiliserande roll, vilket resulterar i en dominerande effekt på lokal sjukdomsbekämpning medan multi-agent IKT kan ge en effektiv systemisk behandling för mikrometastatisk sjukdom. Denna hypotesgenererande observation antyder en potentiellt komplementär karaktär av dessa behandlingar och har föranlett intresse för deras kombination. Hittills har ansträngningar för att undersöka kombinationen av IKT och CCRT resulterat i dåliga periodiserade och ofullständiga resultat (DeCIDE and PARADIGM studies).28,29 en pågående randomiserad fas III-studie jämför IKT med PF eller TPF följt av cisplatinbaserad CCRT kontra CCRT ensam som första linjens behandling för lokalt avancerad SCCHN (NCT00261703). Resultat från ovanstående studier om CCRT och IKT sammanfattas också i Tabell 1.
Adjuvant Kemoradiation
de ovan nämnda kliniska prövningarna har etablerat CCRT som en livskraftig definitiv behandling för organkonservering i lokalt avancerad SCCHN. Ändå är definitiv onkologisk resektion fortfarande ett viktigt behandlingsalternativ för lokaliserad sjukdom och en viktig del av multimodalitetsterapi för avancerade tumörer i munhålan, struphuvudet och hypofarynx. Kemoradiationens roll i adjuvansinställningen efter onkologisk resektion har till stor del definierats av två randomiserade fas III— studier-EORTC 22931 och RTOG 950130,31 (se Tabell 2). Dessa studier undersökte användningen av postoperativ strålning kontra adjuvant kemoradiation med cisplatin som ges var 3: e vecka i tre cykler hos postoperativa SCCHN-patienter. Båda studierna visade förbättring av locoregional sjukdomskontroll och progressionsfri överlevnad medan EORTC-studien också visade en förbättring av den totala överlevnaden. En post-hoc-analys av dessa två studier antydde att fördelen med adjuvant CCRT var störst hos dem med positiva kirurgiska marginaler och/ eller extrakapsulär förlängning (ECE) från resekterade lymfkörtlar.32 rollen av adjuvant CCRT hos patienter med nära kirurgiska marginaler är mindre tydlig och stöddes av EORTC 22931, som inkluderade patienter med 5 mm kirurgiska marginaler i 5 mm. Å andra sidan inkluderade RTOG 9501 patienter baserat på positiva men inte nära marginaler. Post-hoc-analys har föreslagit ingen uppenbar fördel med CCRT för patienter som uppfyller inträdeskriterier för endast en av dessa studier.32 på liknande sätt har adjuvant CCRT inte studerats tillräckligt hos äldre patienter eftersom de över 70 år exkluderades från EORTC 22931 och utgör endast en liten minoritet (5%) av patienterna i RTOG 9501.30,31
Pursuant to EORTC 22931 and RTOG 9501, adjuvant CCRT has now become standard-of-care treatment in high-risk postoperative SCCHN patients. The phase II RTOG 0234 study has explored alternative adjuvant chemoradiation treatment regimens, randomizing patients with multiple involved lymph nodes, ECE, or positive margins to the epidermal growth factor receptor (EGFR) antibody, cetuximab, plus docetaxel or cetuximab plus cisplatin. This study demonstrated an apparent survival benefit from concurrent adjuvant cetuximab and docetaxel.33 resultaten av denna spännande fas II-studie kräver validering i en fas III-studie före införlivande i klinisk praxis.
Radioterapifraktioneringspåverkan på Kemoradiation
i ett försök att öka effekten har tidigare kliniska studier undersökt alternativa fraktioneringsscheman för strålbehandling med eller utan samtidig kemoterapi hos SCCHN-patienter. Rtog 9003 och den danska huvud-och Nackcancergruppen (DAHANCA) studier visade förbättring av lokalregional sjukdomskontroll med accelererad eller hyperfraktionerad strålbehandling när strålning används ensam.34,35 en efterföljande metaanalys har till och med föreslagit en blygsam överlevnadsfördel från hyperfraktionering av strålning när den används som en enda behandlingsmetod.36 i samband med samtidig kemoterapi har emellertid rtog 0129 och GORTEC 99-02-studierna inte visat någon förbättring av det kliniska resultatet med användning av accelererad kontra konventionell strålbehandling.37,38 Hyperfraktionerad CCRT, jämfört med hyperfraktionerad strålning ensam, resulterade i förbättrad locoregional sjukdomskontroll i en enda institutionstudie från Duke University och en fas III-studie från Jugoslavien, där den senare också visade förbättrad total överlevnad och avlägsen metastasfri överlevnad.39,40 dessa studier tyder på att nyttan av CCRT kvarstår med hyperfraktionerad strålbehandling. En direkt jämförelse av konventionellt fraktionerad CCRT och hyper-fraktionerad CCRT har inte genomförts hittills. Det är emellertid anmärkningsvärt att Mach-NC-metaanalysen inte upptäckte någon skillnad i resultat bland patienter behandlade med CCRT med konventionella eller förändrade fraktioneringstekniker.22
toxicitet – kostnaden för Kemoradiation
i överensstämmelse med många studier på en institution som föregick det indikerade RTOG 9111 att fördelarna med kemoterapi, oavsett om de administreras sekventiellt eller samtidigt med strålning, kommer på bekostnad av ytterligare toxicitet.12 på samma sätt visade både de kliniska prövningarna EORTC 2291 och RTOG 9501 i adjuvansinställningen en ungefärlig fördubbling av grad 3-toxiciteter med kemoradiation jämfört med enbart strålning.30,31 en sådan trend kvarstår även i inställningen av hyperfraktionerad strålbehandling.39 även om den förväntade frekvensen av någon specifik toxicitet som bestäms från historiska studier sannolikt överskattas i den nuvarande eran med mycket konforma strålbehandlingstekniker, såsom intensitetsmodulerad strålbehandling (IMRT). Två små, randomiserade studier har rapporterat signifikant minskning av förekomsten och svårighetsgraden av xerostomi med användning av IMRT jämfört med konventionell tredimensionell konform strålbehandling för huvud-och nackcancer (Parotidsparande intensitetsmodulerad kontra konventionell strålbehandling i huvud-och nackcancer och Tata Memorial Hospital försök).41,42 senaste studier som undersöker CCRT tillåter IMRT-baserad behandlingsleverans som en standardmetod vid hantering av SCCHN. Det återstår att se vilken inverkan IMRT kommer att ha på toxicitetshastigheter i kombination med kemoterapi i dessa större randomiserade studier.
förbättrade strålbehandlingstekniker i kombination med ökande betydelse och tillgänglighet av stödjande vård och tillhörande tjänster som talsvälja patologi och tandvård begränsar förekomsten av allvarliga icke-hematologiska toxiciteter ytterligare. Den förväntade toxiciteten från CCRT förväntas dock fortfarande vara högre än strålbehandling ensam. Denna ihållande toxicitet återspeglar den kliniska kostnaden för att kombinera kemoterapi och strålning. I denna inställning är det fortfarande av största vikt att läkare omfattande utvärderar patienter för att bestämma att de potentiella fördelarna med CCRT motiverar denna kostnad. Användning av singelmodalitetsradioterapibaserade behandlingar hos patienter med markant komorbiditet/låg utgångsstatus eller med låg risk, tidigt stadium sjukdom kan vara rimligt tillvägagångssätt för att maximera terapeutiskt förhållande. Denna risk-nyttoanalys blir ännu viktigare med tillkomsten av molekylära riktade medel som erbjuder ett livskraftigt alternativ för samtidig behandling.
den framväxande rollen för molekylärt riktade medel
toxiciteten för kemoradieringsbehandling, liksom en önskan att ytterligare förbättra kliniska resultat, har främjat ett växande intresse för rollen som molekylärt riktade medel för behandling av SCCHN. EGFR är överuttryckt eller muterat i 80-90% av SCCHN-tumörer och detta är förknippat med minskat svar på strålbehandling och sämre kliniska resultat.43-45 år 2006, Bonner et al. rapporterade om en landmärkestudie på patienter med lokalt avancerad SCCHN behandlad med antingen strålning ensam eller strålning samtidigt med EGFR-antikroppen, cetuximab. Denna studie visade att samtidig cetuximab och strålning ökade locoregional sjukdomskontroll och total överlevnad utan att förvärra vanliga toxiciteter av strålning.46 denna studie definierade en roll för samtidig cetuximab och strålning hos patienter som inte är kandidater för cisplatin.
efterföljande studier har försökt jämföra CCRT med samtidig cetuximab med det med cisplatin. Retrospektiva och tidiga fasstudier har skiljat sig åt i denna bedömning och en randomiserad fas III-jämförelse pågår i RTOG 1016. I synnerhet utvärderade rtog 0522-studien den potentiella extra fördelen med cetuximab till en cisplatinbaserad behandling av CCRT47. Denna studie visade att cetuximab inte förbättrade progressionsfri eller total överlevnad när den tillsattes till standardplatinbaserad-CCRT. I postoperativ miljö kommer RTOG 0920 att utvärdera adjuvant strålbehandling med eller utan cetuximab i lokalt avancerad resekterad SCCHN medan fas II/III rtog 1216-studien kommer att bedöma adjuvant CCRT med samtidig cisplatin kontra docetaxel kontra docetaxel och cetuximab för högrisk SCCHN.
många kliniska prövningar i tidig fas av ytterligare molekylära riktade medel tillsammans med strålning för behandling av SCCHN har genomförts eller pågår. Ett urval av dessa sammanfattas i i >tabell 3. Med undantag för studier på cetuximab har inget annat molekylärt riktat medel avancerat till en punkt att påverka nuvarande praxis utanför en klinisk prövningsinställning. Medan utsikterna till molekylärt riktade medel är lovande, förblir samtidig högdos cisplatin kemoterapi den föredragna, nivå 1-rekommendationen av nuvarande nationella omfattande vård (NCCN) riktlinjer för CCRT.
Kemoradiationsterapi i huvud-och halscancer – ett utvecklande Paradigm
de senaste 20 åren har sett en framväxt av kemoradiation som en standard för vård vid den definitiva behandlingen av SCCHN. Hos lämpligt utvalda patienter uppväger den påvisbar överlevnadsfördelen med denna behandling riskerna för ytterligare toxiciteter. Emellertid kvarstår viktiga frågor om optimal användning av kemoradiation. Ett antal kliniska prövningar har ytterligare undersökt den potentiella kliniska nyttan av IKT hos lokalt avancerade SCCHN-patienter och medan dessa studier har visat förbättring av IKT-regimer på bekostnad av toxicitet, har ingen slutgiltigt visat meningsfull klinisk förbättring jämfört med cisplatinbaserad CCRT.
framtida studier kommer utan tvekan att fortsätta att utforska alternativa kemoterapiregimer och doseringsscheman samt strålbehandlingsfraktionering, dosering och leveransmetoder i ett försök att främja befintliga tekniker. Dessutom, med fortsatt utveckling av nya molekylära riktade kemoterapeutika, framtida studier kommer nästan säkert definiera en spirande roll för dessa medel vid behandling av SCCHN. Särskilt spännande kan vara användningen av dessa medel i en induktionsinställning före CCRT, där de kan rikta sig mot mikrometastatisk sjukdom och minska återfall av avlägsen sjukdom utan att införa toxicitetsrelaterade begränsningar för CCRT-slutförande. Medan användning av CCRT utvecklas, är fortsatt undersökning av lämplig roll för kirurgi i SCCHN också motiverad. Framsteg inom både robotkirurgi och kemoradieringsbehandlingsmetoder ger jämnmod för sådan undersökning. Nuvarande riktlinjer rekommenderar adjuvant kemoradiation för postoperativa patienter med positiva marginaler eller ECE, medan adjuvant strålning ensam eller övervägande av kemoradiation rekommenderas för postoperativa patienter med en PT3 eller PT4 primär, PN2 eller pN3 nodal sjukdom, nivå IV eller V lymfkörtel involvering, eller med peri-neural eller lymfo-vaskulär invasion. Ytterligare studier som identifierar preoperativa radiografiska och kliniska prediktorer för högriskstatus bland patienter med SCCHN i tidigt stadium kommer att visa sig vara värdefulla för att vägleda behandlingen av sådana patienter som kan skonas ett kirurgiskt ingrepp med en slutgiltig kemoradieringsbehandlingsmetod.
det senaste erkännandet av humant papillomvirus (HPV) – infektion som en orsak och gynnsam prognostisk faktor i SCCHN som härrör från oropharynx48 och potentiellt andra platser omvandlar uppfattningen av SCCHN som en sjukdomsenhet. I en retrospektiv analys av RTOG 0129 var 3-årig total överlevnad för patienter med tumörer som var positiva för HPV 82,4% mot 57% för HPV-negativ sjukdom (p49, 50 mot bakgrund av detta kommer framtida studier nödvändigtvis att stratifieras av HPV-status eller skräddarsys för en delmängd av HPV-positiva eller-negativa patienter, vilket ledde till en växande schism i behandlingsmetoder. Redan höjs är utsikterna att undersöka mindre toxiska behandlingsmetoder för HPV-positiva tumörer och mer aggressiva definitiva behandlingar för HPV-negativa tumörer för att redogöra för starka skillnader i deras respektive svar på nuvarande behandlingsmetoder. RTOG 1016 är en sådan studie som specifikt utvärderar HPV-positiva patienter för behandling de-intensifiering genom användning av samtidig cetuximab med strålning kontra standard cisplatinbaserad CCRT. Samspelet mellan specifika behandlingsregimer och särskilda molekylära riktade medel med tumör HPV-status kommer utan tvekan att visa sig bördig grund för framtida forskning. Det återstår att se vilken inverkan den växande HPV-epidemin och nuvarande vaccinationsprogram kommer att ha på kliniska resultat och behandlingsmetoder hos patienter med SCCHN.