Cb1C-brist är en sällsynt autosomal recessiv sjukdom orsakad av mutationer i mmachc-genen . Det är det vanligaste medfödda felet i vitamin B12-metabolism.
det defekta mmachc-proteinet orsakar minskade nivåer av adenosylkobalamin (AdoCbl) och metylkobalamin (MeCbl), kofaktorer för enzymerna metylmalonyl-CoA-mutas och metioninsyntas . MeCbl krävs för intracytoplasmatisk metylering av homocystein i metionin av metioninsyntas. AdoCbl fungerar som en kofaktor för metylmalonylkoenzym a-mutas under omvandlingen av L-metylmalonyl-CoA till succinyl-CoA. Därför är de biologiska kännetecknen för cblC-sjukdom hyperhomocysteinemi med låg metioninemi och metylmalonsyra (MMA) . Det rekommenderas starkt att vid misstanke om cblC-brist inleda undersökningar genom en analys av den totala plasmahomocystein. Om total homocystein är förhöjd bör plasma-och urinprover samlas in för bestämning av MMA, metionin, folat och vitamin B12 innan akutbehandling påbörjas .
för närvarande identifieras 87 mutationer i mmachc-genen, varav c.271dupa-mutation är den vanligaste. Heterozygota patienter verkar ha sen sjukdom. Fenotypen verkar bestämmas av de mindre skadliga mutationerna . Vår patient, som andra patienter med sen TMA i cblC-brist, är heterozygot med c.271dupa-mutation och missense-mutation (c.556g > A i vårt fall) .
i de flesta fall uppstår cblC-sjukdom under det första leveåret med svår fenotyp inklusive neurologiskt engagemang, såsom mikrocefali, anfall, utvecklingsfördröjning, ataxi och hypotoni, megaloblastisk anemi och/eller hjärt -, njur-och okulära störningar.
njursvikt vid cblC-brist beror på TMA. Etiologin för endotelskada i denna inställning förblir i stort sett okänd . Hyperhomocysteinemi inducerar vaskulär endoteltoxicitet och förändringar av endotelets antitrombotiska egenskaper. Intressant nog har isolerad hyperhomocysteinemi (dvs utan hypometioninemi och/eller metylmalonsyraemi) inte rapporterats orsaka någon specifik njursjukdom förutom tromboembolism. Eventuellt krävs ytterligare biokemiska avvikelser såsom metylmalonsyraemi och/eller metioninbrist för att utveckla TMA . Nya studier har också visat rollen av oxidativ stress (värmechockproteiner, ubiquitiner och proteiner som är involverade i glutationvägen). Den ökade produktionen av reaktiva syrearter utlöser endoplasmatisk retikulumspänning och apoptos .
sen debut sjukdom ses hos ungdomar och unga vuxna. Det är ofta en utmanande diagnos eftersom njursvikt med hemolys är det enda tecknet på sjukdomen och trombopeni kan vara frånvarande i denna specifika inställning av TMA. Endast ett fåtal fall av sen debut cblC-bristrelaterat HUS har rapporterats i litteraturen .
en ny rapport beskrev en serie av sju patienter i åldern 6 till 26 år med histologiskt bevisad renal TMA i samband med sen debut cblC-brist . Histologisk analys visade glomerulär och arteriolär TMA hos alla patienter med intravaskulär och intraglomerulär trombi . Histologin hos de 7 patienterna jämfördes med den hos 16 kontroller med cblC-brist oberoende TMA: en vakuolerad aspekt av det glomerulära källarmembranet och intensiva avsättningar av glomerulär kapillärvägg IgM var, som hos vår patient, mer markerad vid cblC-brist .
behandling av cblC-brist baseras på tillskott som innehåller höga doser vitamin B12, betain och folsyra . Detta tillskott förbättrade dramatiskt njurfunktionen hos vår patient, som i andra dokumenterade fall.
vår patients särdrag var föreningen av cblC-brist med närvaron av cirkulerande anti-faktor H-antikropp.
det har förekommit två tidigare rapporterade fall av cblC-brist och komplement alternativ väg dysfunktion. Den första involverade en 6-årig tjej med trombotisk mikroangiopati orsakad av föreningen av cblC-brist och heterozygot faktor H-mutation . Hon behandlades med plasmautbyten och vitaminterapi, vilket möjliggjorde dialysavvänjning men följdes av ihållande kroniskt njursvikt. Den andra patienten var ett 6 månader gammalt manligt spädbarn som hade mikroangiopati orsakad av cblC-brist . Trots vitaminterapi var utvecklingen inte gynnsam med hemodialysbehov. Spädbarns C3-nivå minskade och en alternativ komplementvägassocierad dysfunktion misstänktes. Eculizumab initierades trots att det inte fanns några avvikelser i den alternativa komplementvägen detekterad och dialysavvänjning uppnåddes .
så vitt vi vet är denna fallrapport om cblC-brist associerad med faktor H (FH) antikropp den första som dokumenteras.
Anti-FH–associerat atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS) förekommer främst i barndomen . En stark koppling har observerats mellan Anti–FH-autoantikroppar och en homozygot deletion av CFHR1 och CFHR3, som kodar för komplement FH-relaterade proteiner 1 och 3 . I vår patient observerades inget tecken på komplementaktivering i plasma, plasma CFH-antigennivån var normal och inga avvikelser hittades i generna CFH, CFI, CFB, MCP och C3. Patienten bar två kopior av CFHR1-CFHR3-generna.
avvikelser i den alternativa komplementvägen kan samexistera med cblC-brist via en dubbel mekanism.
i vår patient förbättrades resultatet dramatiskt med vitaminterapi och eculizumab. Rituximab-terapi har ordinerats för behandling av anti-faktor H-antikropp . I vår patient tillät denna strategi eculizumab avvänjning efter att anti-faktor H-antikroppsnivåerna var < 1000 UA/mL.
cblC-brist är en orsak till mikroangiopati även hos unga vuxna och kan avslöjas genom isolerat njursvikt i frånvaro av trombopeni. Dess förekomst underskattas förmodligen och homocystein bör mätas hos patienter med aHUS . TMA med njurinvolvering kan ha en komplex kombination av riskfaktorer inklusive anti-FH autoantikropp i närvaro av cblC-brist.