Endosomal försurning och autofagihämmare
klorokin är ett lysosomotropiskt medel som historiskt utvecklades som en anti-malarial behandling. Det har emellertid blivit en allmänt använd hämmare för att studera autofagi och rollen av endosomal försurning i cellulära processer (dvs. intracellulär TLR-signalering). Som en svag bas diffunderar klorokin passivt in i de sura facken i cellen, inklusive endosomer, Golgi-vesiklar och lysosomer, där den blir protonerad och fångar den i organellen. Denna ackumulering av klorokin leder till en ökning av pH-värdet i facket och inhiberingen av flera enzymer som kräver ett surt pH för korrekt funktion. Klorokin förhindrar således mognad och fusion av endosomer och lysosomer .
klorokin har ett brett spektrum av biologiska effekter och på grund av sin väl studerade toxicitetsprofil är en av de enda autofagihämmarna som är godkända för användning i kliniken. Klorokin försämrar replikationen av flera virus, inklusive medlemmar av flavivirus, Retrovirus och koronavirus, genom att hämma den nödvändiga endosomsyrningen vid endosommedierad viral inträde och vesikelhandel i de senare infektionsfasen (dvs. genom ER-Golgi och exocytos från cellen) . Dessutom, ackumuleringen av klorokin i lymfocyter och makrofager minskar produktionen av proinflammatoriska cytokiner, specifikt TNF-XXL, och resulterar i antiinflammatoriska egenskaper . Således används klorokin rutinmässigt i kliniken för inflammatoriska tillstånd såsom reumatoid artrit (RA) och systemisk lupus erythematosus (SLE) . Slutligen har modulering av autofagi med klorokin visat sig ha potential att fördröja starten och/eller förbättra terapier för olika patologier såsom cancer, kronisk obstruktiv lungsjukdom (kol) och inflammatoriska sjukdomar. Specifikt har det visats in vitro och in vivo att klorokin har en skadlig effekt på det basala autofagiska flödet genom att minska autofagosom-lysosomfusion på grund av nedsatt funktion av väsentliga hydrolaser .
klorokin som tillhandahålls av InvivoGen är endast avsett för forskning.
viktiga funktioner i klorokin:
- används i stor utsträckning i litteraturen som en endosomal försurning och autofagihämmare
- hämmande funktion validerad i cellulära analyser
- mycket ren (> 98%) och frånvaro av bakteriell kontaminering har bekräftats
COVID-19-relaterad forskning
koronavirus, såsom SARS-CoV och förmodligen SARS-CoV-2, går in och trafikerar genom värdcellen i endosomer. Inriktning på endosomal försurning och intracellulär handel med klorokin är en av strategierna för att begränsa SARS-CoV-2-infektion.
1. Ducharme, J. & Farinotti, R. 1996. Klinisk farmakokinetik och metabolism av klorokin. Fokusera på de senaste framstegen. Clin Farmakokinetik 31, 257-274.
2. Savarino, A. et al. 2003. Effekter av klorokin på virusinfektioner: ett gammalt läkemedel mot dagens sjukdomar? Lancet Infekterar Dis 3, 722-727.
3. Wang, M. et al. 2020. Remdesivir och klorokin hämmar effektivt det nyligen framkomna nya koronaviruset (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 30, 269-271.
4. Al-Bari, Ma 2015. Klorokinanaloger i läkemedelsupptäckt: nya användningsområden, verkningsmekanismer och toxiska manifestationer från malaria till olika sjukdomar. J Antimicrob Chemother 70, 1608-1621.
tillbaka till sidans början