Farmakoterapeutisk grupp: trombocytaggregationshämmare exkl. heparin, ATC-kod: B01AC-04.
verkningsmekanism
klopidogrel är en prodrug, en av vars metaboliter är en hämmare av trombocytaggregation. Clopidogrel måste metaboliseras av CYP450-enzymer för att producera den aktiva metaboliten som hämmar trombocytaggregation. Den aktiva metaboliten av klopidogrel hämmar selektivt bindningen av adenosindifosfat (ADP) till dess trombocyt P2Y12-receptor och den efterföljande ADP-medierade aktiveringen av glykoproteinet GPIIb/IIIa-komplexet, vilket hämmar trombocytaggregation. På grund av den irreversibla bindningen påverkas exponerade blodplättar under resten av deras livslängd (cirka 7-10 dagar) och återhämtning av normal trombocytfunktion sker med en hastighet som överensstämmer med trombocytomsättningen. Trombocytaggregation inducerad av andra agonister än ADP hämmas också genom att blockera förstärkningen av trombocytaktivering genom frisatt ADP.
eftersom den aktiva metaboliten bildas av CYP450-enzymer, av vilka vissa är polymorfa eller kan hämmas av andra läkemedel, kommer inte alla patienter att ha adekvat trombocythämning.
farmakodynamiska effekter
upprepade doser på 75 mg per dag gav betydande hämning av ADP-inducerad trombocytaggregation från den första dagen; detta ökade gradvis och nådde steady state mellan DAG 3 och Dag 7. Vid steady state var den genomsnittliga inhiberingsnivån som observerades med en dos på 75 mg per dag mellan 40% och 60%. Trombocytaggregation och blödningstid återgick gradvis till utgångsvärdena, vanligtvis inom 5 dagar efter att behandlingen avbrutits.
klinisk effekt och säkerhet
säkerheten och effekten av klopidogrel har utvärderats i 5 dubbelblinda studier med över 88 000 patienter: CAPRIE-studien, en jämförelse mellan klopidogrel och ASA, och CURE, CLARITY, COMMIT och ACTIVE-a-studierna som jämförde klopidogrel med placebo, båda läkemedel som ges i kombination med ASA och annan standardbehandling.
nyligen genomgången hjärtinfarkt (MI), nyligen genomgången stroke eller etablerad perifer arteriell sjukdom
CAPRIE-studien omfattade 19 185 patienter med aterotrombos som manifesterades av nyligen genomgången hjärtinfarkt (<35 dagar), nyligen genomgången ischemisk stroke (mellan 7 dagar och 6 månader) eller etablerad perifer arteriell sjukdom (PAD). Patienterna randomiserades till klopidogrel 75 mg/dag eller ASA 325 mg/dag och följdes i 1 till 3 år. I undergruppen hjärtinfarkt fick de flesta patienterna ASA de första dagarna efter det akuta hjärtinfarkt.
klopidogrel minskade signifikant incidensen av nya ischemiska händelser (kombinerad slutpunkt för hjärtinfarkt, ischemisk stroke och vaskulär död) jämfört med ASA. I avsikt att behandla analysen observerades 939 händelser i klopidogrelgruppen och 1 020 händelser med ASA (relative risk reduction (RRR) 8,7%, ; p=0.045), vilket för varje 1 000 patienter som behandlats i 2 år motsvarar ytterligare 10 patienter som hindras från att få en ny ischemisk händelse. Analys av total mortalitet som sekundär endpoint visade ingen signifikant skillnad mellan klopidogrel (5,8%) och Asa (6,0%).
i en subgruppsanalys av kvalificerat tillstånd (hjärtinfarkt, ischemisk stroke och PAD) verkade nyttan vara starkast (uppnå statistisk signifikans vid p = 0, 003) hos patienter inskrivna på grund av PAD (särskilt de som också hade en historia av hjärtinfarkt) (RRR = 23, 7%; CI: 8, 9 till 36, 2) och svagare (inte signifikant annorlunda än ASA) hos strokepatienter (RRR = 7, 3%; CI: -5, 7 till 18, 7 ). Hos patienter som var inskrivna i studien enbart på grund av ett nyligen hjärtinfarkt var klopidogrel numeriskt sämre, men inte statistiskt annorlunda än ASA (RRR = -4, 0%; CI: -22, 5 till 11, 7 ). Dessutom föreslog en undergruppsanalys efter ålder att nyttan av klopidogrel hos patienter över 75 år var mindre än den som observerades hos patienter med 75 års ålder.
eftersom CAPRIE-studien inte var driven för att utvärdera effekten hos enskilda subgrupper, är det inte klart om skillnaderna i relativ riskreduktion över kvalificerade förhållanden är verkliga eller ett resultat av chans.
akut koronarsyndrom
CURE-studien inkluderade 12 562 patienter med akut koronarsyndrom utan ST-höjning (instabil angina eller icke-Q-vågsinfarkt) och som presenterades inom 24 timmar efter det senaste avsnittet av bröstsmärta eller symtom som överensstämmer med ischemi. Patienterna måste ha antingen EKG-förändringar som är kompatibla med ny ischemi eller förhöjda hjärtenzymer eller troponin I eller T till minst två gånger den övre normalgränsen. Patienterna randomiserades till klopidogrel (300 mg laddningsdos följt av 75 mg/dag, N=6 259) eller placebo (N=6 303), båda gavs i kombination med ASA (75-325 mg en gång dagligen) och andra standardbehandlingar. Patienterna behandlades i upp till ett år. Vid CURE fick 823 (6,6%) patienter samtidig behandling med GPIIb/IIIa-receptorantagonister. Hepariner administrerades hos mer än 90% av patienterna och den relativa blödningsgraden mellan klopidogrel och placebo påverkades inte signifikant av samtidig heparinbehandling.
antalet patienter som upplevde det primära effektmåttet var 582 (9, 3%) i den klopidogrelbehandlade gruppen och 719 (11, 4%) i den placebobehandlade gruppen, en 20% relativ riskreduktion (95% ki på 10% -28%; p=0.00009) för den klopidogrel-behandlade gruppen (17% relativ riskreduktion när patienter behandlades konservativt, 29% när de genomgick perkutan transluminal koronar angioplastik (PTCA) med eller utan stent och 10% när de genomgick koronar bypass-transplantat (CABG)). Nya kardiovaskulära händelser (primärt effektmått) förebyggdes, med relativa riskreduktioner på 22% (ki: 8,6, 33,4), 32% (ki: 12,8, 46,4), 4% (ki: -26,9, 26,7), 6% (ki: -33,5, 34,3) och 14% (ki: -31,6, 44,2), under studieintervallen 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 och 9-12 månader, respektive. Efter 3 månaders behandling ökade således inte nyttan i klopidogrel + ASA-gruppen ytterligare, medan risken för blödning kvarstod (se Avsnitt 4.4).
användningen av klopidogrel i CURE var associerad med en minskning av behovet av trombolytisk behandling (RRR = 43, 3%; CI: 24, 3%, 57, 5%) och GPIIb/IIIa-hämmare (RRR = 18, 2%; CI: 6, 5%, 28, 3%).
antalet patienter med Co-primär endpoint (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke eller refraktär Ischemi) Var 1 035 (16,5%) i den klopidogrelbehandlade gruppen och 1 187 (18.8%) i den placebobehandlade gruppen, en relativ riskreduktion på 14% (95% ki på 6% -21%, p=0, 0005) för den klopidogrelbehandlade gruppen. Denna fördel drevs främst av den statistiskt signifikanta minskningen av incidensen av MI . Det sågs ingen effekt på frekvensen av rehospitalisering för instabil angina.
resultaten erhållna i populationer med olika egenskaper (t.ex. instabil angina eller icke-Q-våg MI, låga till höga risknivåer, diabetes, behov av revaskularisering, ålder, kön etc.) överensstämde med resultaten från den primära analysen. I en post-hoc-analys på 2 172 patienter (17% av den totala CURE-populationen) som genomgick stentplacering (Stent-CURE) visade data att klopidogrel jämfört med placebo visade en signifikant RRR på 26,2% som gynnade klopidogrel för co-primär endpoint (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke) och även en signifikant RRR på 23,9% för den andra co-primära endpoint (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke eller refraktär ischemi). Dessutom väckte inte säkerhetsprofilen för klopidogrel i denna undergrupp av patienter någon särskild oro. Således är resultaten från denna delmängd i linje med de övergripande försöksresultaten.
fördelarna med klopidogrel var oberoende av andra akuta och långvariga kardiovaskulära behandlingar (såsom heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-antagonister, lipidsänkande läkemedel, betablockerare och ACE-hämmare). Effekten av klopidogrel observerades oberoende av ASA-dosen (75-325 mg en gång dagligen).
hos patienter med akut ST-höjning MI, säkerhet och effekt av klopidogrel har utvärderats i 2 randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda studier, CLARITY och COMMIT.
CLARITY-studien inkluderade 3 491 patienter som presenterades inom 12 timmar efter starten av en ST-höjning MI och planerad för trombolytisk behandling. Patienterna fick klopidogrel (300 mg laddningsdos, följt av 75 mg/dag, n=1752) eller placebo (n=1739), båda i kombination med ASA (150 till 325 mg som laddningsdos, följt av 75 till 162 mg/dag), ett fibrinolytiskt medel och, i förekommande fall, heparin. Patienterna följdes i 30 dagar. Den primära slutpunkten var förekomsten av kompositen av en ockluderad infarktrelaterad artär på förladdningsangiogrammet, eller död eller återkommande MI före koronarangiografi. För patienter som inte genomgick angiografi var den primära slutpunkten död eller återkommande hjärtinfarkt vid Dag 8 eller genom utskrivning från sjukhus. Patientpopulationen inkluderade 19,7% kvinnor och 29,2% patienter 65 år. Totalt 99,7% av patienterna fick fibrinolytika (fibrin specifika: 68,7%, icke-fibrin specifika: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% betablockerare, 54,7% ACE-hämmare och 63% statiner.
femton procent (15, 0%) av patienterna i klopidogrelgruppen och 21, 7% i placebogruppen nådde den primära slutpunkten, vilket motsvarar en absolut reduktion på 6.7% och en 36% oddsminskning till förmån för klopidogrel (95% CI: 24, 47%; p < 0,001), huvudsakligen relaterad till en minskning av ockluderade infarktrelaterade artärer. Denna fördel var konsekvent i alla prespecificerade subgrupper inklusive patienternas ålder och kön, infarktplats och typ av fibrinolytisk eller heparin som användes.
2×2 factorial design COMMIT-studien inkluderade 45 852 patienter som presenterades inom 24 timmar efter att symtomen på misstänkt MI började med stödjande EKG-avvikelser (dvs. ST-höjning, ST-depression eller vänster buntgrenblock). Patienterna fick klopidogrel (75 mg/dag, n=22 961) eller placebo (n=22 891), i kombination med ASA (162 mg/dag), i 28 dagar eller tills utskrivning från sjukhus. De co-primära endpoints var död oavsett orsak och den första förekomsten av re-infarkt, stroke eller död. Befolkningen inkluderade 27,8% kvinnor, 58,4% patienter 60 år (26% 70 år) och 54,5% patienter som fick fibrinolytika.
klopidogrel minskade signifikant den relativa risken för dödsfall oavsett orsak med 7% (p=0, 029) och den relativa risken för kombinationen av återinfarkt, stroke eller död med 9% (p=0.002), vilket motsvarar en absolut reduktion på 0,5% respektive 0,9%. Denna fördel var konsekvent över ålder, kön och med eller utan fibrinolytika och observerades så tidigt som 24 timmar.
de-escalationofP2Y12-hämmare AgentsinACS
byte från en mer potent P2Y12 – receptorhämmare till klopidogrel i samband med aspirin efter akut fas i ACS har utvärderats i två randomiserade prövarsponserade studier (ISS)-TOPIC och TROPICAL – ACS-med kliniska resultatdata.
den kliniska fördelen med de mer potenta P2Y12-hämmarna, tikagrelor och prasugrel, i deras pivotala studier är relaterad till en signifikant minskning av återkommande ischemiska händelser (inklusive akut och subakut stenttrombos (ST), hjärtinfarkt (MI) och akut revaskularisering). Även om den ischemiska nyttan var konsekvent under det första året, observerades en större minskning av ischemisk återfall efter ACS under de första dagarna efter behandlingsstart. Däremot visade post-hoc-analyser statistiskt signifikanta ökningar av blödningsrisken med de mer potenta P2Y12 – hämmarna, som huvudsakligen inträffade under underhållsfasen, efter den första månaden efter ACS. Ämne och tropisk-ACS utformades för att studera hur man kan mildra blödningshändelserna samtidigt som effekten bibehålls.
ämne (tidpunkt för Trombocythämning efter akut koronarsyndrom)
denna randomiserade, öppna studie inkluderade ACS-patienter som krävde PCI. Patienter på aspirin och en mer potent P2Y12-blockerare och utan biverkningar vid en månad tilldelades att byta till fast dos aspirin plus klopidogrel (de – eskalerad dubbel trombocytbehandling (DAPT)) eller fortsättning av deras läkemedelsregim (oförändrad DAPT).
totalt analyserades 645 av 646 patienter med STEMI eller NSTEMI eller instabil angina (de-eskalerad DAPT (n=322); oförändrad DAPT (n=323)). Uppföljning vid ett år utfördes för 316 patienter (98,1%) i den de-eskalerade DAPT-gruppen och 318 patienter (98,5%) i den oförändrade DAPT-gruppen. Medianuppföljningen för båda grupperna var 359 dagar. Egenskaperna hos den studerade kohorten var likartade i 2-grupperna.
det primära resultatet, en sammansättning av kardiovaskulär död, stroke, brådskande revaskularisering och Barc (Bleeding Academic Research Consortium) blödning 2 vid 1 år efter ACS, inträffade hos 43 patienter (13, 4%) i den eskalerade DAPT-gruppen och hos 85 patienter (26, 3%) i den oförändrade DAPT-gruppen (p<0, 01). Denna statistiskt signifikanta skillnad drevs huvudsakligen av färre blödningshändelser, utan någon skillnad rapporterad i ischemiska endpoints (p=0.36), medan Barc 2-blödning inträffade mindre ofta i den eskalerade DAPT-gruppen (4,0%) mot 14,9% i den oförändrade DAPT-gruppen (p<0,01). Blödningshändelser definierade som alla BARC inträffade hos 30 patienter (9,3%) i den de-eskalerade DAPT-gruppen och hos 76 patienter (23,5%) i den oförändrade DAPT-gruppen (p<0,01).
TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary syndrome)
denna randomiserade, öppna studie inkluderade 2 610 biomarkörspositiva ACS-patienter efter framgångsrik PCI. Patienterna randomiserades till att få antingen prasugrel 5 eller 10 mg/d (dag 0-14) (n=1309) eller prasugrel 5 eller 10 mg/d (dag 0-7) och eskalerades sedan till klopidogrel 75 mg/d (dag 8-14) (n=1309), i kombination med ASA (<100 mg/dag). Vid Dag 14 utfördes trombocytfunktionstestning (PFT). Prasugrel – patienterna fortsatte på prasugrel i 11,5 månader.
de eskalerade patienterna genomgick hög trombocytreaktivitet (HPR) testning. Om HPR-46 enheter, eskalerades patienterna tillbaka till prasugrel 5 eller 10 mg / d i 11,5 månader; om HPR< 46 enheter fortsatte patienterna med klopidogrel 75 mg / d i 11, 5 månader. Därför hade den guidade de-eskaleringsarmen patienter på antingen prasugrel (40%) eller klopidogrel (60%). Alla patienter fortsatte på aspirin och följdes i ett år.
det primära effektmåttet (den kombinerade incidensen av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke och BARC-blödningsgrad 2 vid 12 månader) var uppfyllt och visade icke-underlägsenhet. Nittiofem patienter (7%) i den guidade de-eskaleringsgruppen och 118 patienter (9%) i kontrollgruppen (p non-inferiority=0,0004) hade en händelse. Den guidade de-eskaleringen resulterade inte i en ökad kombinerad risk för ischemiska händelser (2,5% i de-eskaleringsgruppen vs 3,2% i kontrollgruppen; p icke-inferioritet=0,0115), inte heller i den centrala sekundära slutpunkten för Barc-blödning 2 ((5%) i de-eskaleringsgruppen mot 6% i kontrollgruppen (p=0,23)). Den kumulativa incidensen av alla blödningshändelser (BARC klass 1 till 5) var 9% (114 händelser) i den styrda de – eskaleringsgruppen jämfört med 11% (137 händelser) i kontrollgruppen (p=0,14).
förmaksflimmer
ACTIVE-w-och ACTIVE-a-studierna, separata studier i ACTIVE-programmet, inkluderade patienter med förmaksflimmer (AF) som hade minst en riskfaktor för vaskulära händelser. Baserat på registreringskriterier registrerade läkare patienter i ACTIVE-W om de var kandidater för vitamin K-antagonist (VKA) terapi (såsom warfarin). ACTIVE – a-studien inkluderade patienter som inte kunde få VKA-behandling eftersom de inte kunde eller inte ville få behandlingen.
ACTIVE-w-studien visade att antikoagulantbehandling med vitamin K-antagonister var effektivare än med klopidogrel och ASA.
ACTIVE-a-studien (N=7 554) var en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som jämförde klopidogrel 75 mg/dag + ASA (N=3 772) med placebo + ASA (N=3 782). Den rekommenderade dosen för ASA var 75 till 100 mg/dag. Patienterna behandlades i upp till 5 år.
patienter som randomiserades i det aktiva programmet var de som hade dokumenterad AF, dvs. minst 2 episoder av intermittent AF under de senaste 6 månaderna, och hade minst en av följande riskfaktorer: ålder 75 år eller ålder 55 till 74 år och antingen diabetes mellitus som kräver läkemedelsbehandling, eller dokumenterad tidigare hjärtinfarkt eller dokumenterad kranskärlssjukdom; behandlas för systemisk hypertoni; tidigare stroke, transitorisk ischemisk attack (TIA), eller icke-CNS systemisk embolus; vänsterkammardysfunktion med vänsterkammarutkastningsfraktion <45%; eller dokumenterad perifer kärlsjukdom. Den genomsnittliga CHADS2-poängen var 2,0 (intervall 0 -6).
de viktigaste uteslutningskriterierna för patienter var dokumenterad magsårssjukdom under de senaste 6 månaderna; tidigare intracerebral blödning; signifikant trombocytopeni (trombocytantal < 50 x 109/l); krav på klopidogrel eller orala antikoagulantia (OAC); eller intolerans mot någon av de två föreningarna.
sjuttiotre procent (73%) av patienterna som ingick i ACTIVE-a-studien kunde inte ta VKA på grund av läkare bedömning, oförmåga att följa INR (international normalised ratio) övervakning, benägenhet att falla eller huvudtrauma, eller specifik risk för blödning; för 26% av patienterna var läkarens beslut baserat på patientens ovilja att ta VKA.
patientpopulationen inkluderade 41,8% kvinnor. Medelåldern var 71 år, 41,6% av patienterna var 75 år i 75 år. Totalt 23,0% av patienterna fick antiarytmika, 52,1% betablockerare, 54.6% ACE-hämmare och 25,4% statiner.
antalet patienter som nådde primär endpoint (tid till första förekomsten av stroke, MI, icke-CNS systemisk emboli eller vaskulär död) var 832 (22, 1%) i gruppen som behandlades med klopidogrel + ASA och 924 (24, 4%) i placebo + Asa-gruppen (relativ riskreduktion på 11, 1%; 95% CI på 2, 4% till 19, 1%; p=0, 013), främst på grund av en stor minskning av incidensen av stroke. Stroke inträffade hos 296 (7, 8%) patienter som fick klopidogrel + ASA och 408 (10, 8%) patienter som fick placebo + ASA (relativ riskreduktion, 28, 4%; 95% ki, 16, 8% till 38.3%; p=0,00001).
pediatrisk population
i en dosökningsstudie på 86 nyfödda eller spädbarn upp till 24 månaders ålder med risk för trombos (PICOLO) utvärderades klopidogrel vid på varandra följande doser på 0, 01, 0, 1 och 0, 2 mg/kg hos nyfödda och spädbarn och 0, 15 mg/kg endast hos nyfödda. Dosen på 0, 2 mg/kg uppnådde den genomsnittliga procentuella hämningen på 49, 3% (5 kg ADP-inducerad trombocytaggregation) som var jämförbar med den hos vuxna som tog Plavix 75 mg/dag.
i en randomiserad, dubbelblind, parallellgruppsstudie (klarinett) randomiserades 906 pediatriska patienter (nyfödda och spädbarn) med cyanotisk medfödd hjärtsjukdom pallierad med en systemisk till pulmonell arteriell shunt till att få klopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) eller placebo (n=439) tillsammans med samtidig bakgrundsbehandling fram till tiden för andra stegets kirurgi. Medeltiden mellan shuntlindring och första administrering av studieläkemedlet var 20 dagar. Cirka 88% av patienterna fick samtidigt ASA (intervall 1 till 23 mg/kg/dag). Det fanns ingen signifikant skillnad mellan grupperna i det primära sammansatta effektmåttet död, shunttrombos eller hjärtrelaterad intervention före 120 dagars ålder efter en händelse som ansågs vara trombotisk (89 för klopidogrelgruppen och 90 för placebogruppen) (se avsnitt 4.2). Blödning var den vanligast rapporterade biverkningen i både klopidogrel-och placebogrupperna; det fanns emellertid ingen signifikant skillnad i blödningshastigheten mellan grupperna. I den långsiktiga säkerhetsuppföljningen av denna studie fick 26 patienter med shunten fortfarande på plats vid ett års ålder klopidogrel upp till 18 månaders ålder. Inga nya säkerhetsproblem noterades under denna långsiktiga uppföljning.
klarinett-och PICOLO-studierna utfördes med användning av en konstituerad lösning av klopidogrel. I en studie av relativ biotillgänglighet hos vuxna visade den beredda lösningen av klopidogrel en liknande omfattning och något högre absorptionshastighet för den cirkulerande (inaktiva) huvudmetaboliten jämfört med den godkända tabletten.