4.02.4.1.3 multivariat statistisk processtyrning
med kemiska reaktorer och processutrustning över läkemedelsindustrin är mycket utrustade med ett stort antal sensorer, processingenjörer och processkemister står inför utmaningen att hantera komplexiteten i flera källor, flera format och en aldrig tidigare skådad ström av information. Digitala signaler från enkla sensorer som temperatur -, tryck-eller pH-sonder kompletteras nu med spektroskopisk signal från PAT-system eller direkta analytiska åtgärder från on-line kromatografiska system.66,87-88 läkemedelsindustrin genomgår en betydande digital omvandling som driver nya arbetssätt, vilket kräver ny integrerad datainfrastruktur för att stödja mer komplexa mät-och styrsystem. För att motivera investeringen i en sådan komplex integrerad Infrastruktur av sensorer och anläggningskontrollsystem är det viktigt att se till att effektiva metoder som översätter informationen från sensorerna till handlingsbar produktion implementeras. Sådana metoder kommer att driva konstant produktkvalitet och betydande ekonomiska fördelar för produktionsanläggningen som kommer att investera i avancerade analytiska lösningar som matchar kvaliteten på deras datainfrastruktur.
multivariat statistisk processtyrning är ett element i ekosystemet för avancerad analys och har funnits i över två decennier. Det ger ett effektivt tillvägagångssätt för att mata all relevant sensorinformation från en produktionslinje till en matematisk modell som projicerar det stora antalet enskilda sensorsignaler till ett reducerat dimensionalitetsutrymme (latent variabelt utrymme). Detta underlättar i sin tur tolkningen av processutveckling genom att antingen överensstämma med att en ny sats fortskrider som förväntat eller identifiera avvikelse från normalt beteende som kan leda till en processdrift mot produkt av dålig kvalitet.
begreppet mspc-modeller har beskrivits i mer detaljer tidigare i denna artikel (avsnitt Multivariate Statistical Process Control (mspc) system). Fokus kommer därför att ligga på tillämpningen av sådana övervakade metoder för att stödja en ny trend inom läkemedelsindustrin som är övergången från batchprocess till kontinuerlig tillverkning av aktiv farmaceutisk Ingrediens (API). Att köra sådana kemiska processer i ett flödesläge har gjort betydande framsteg under det senaste årtiondet89 – 90 och går nu till produktionsskala.91 att integrera flera kemiska steg i en enda kontinuerlig bearbetningsenhet ger flera viktiga fördelar när det gäller tillverkningsavtryck, minskning av lager av mellanliggande kemisk förening och risk för att skala upp aktiviteter.
på grund av den väldefinierade mekanistiska ramen för kinetik, massbalans och termodynamik som kan översättas till välkontrollerad utrustning, förväntas det att kontinuerlig tillverkning av farmaceutiska ingredienser konsekvent kommer att producera material av hög kvalitet och konsistens. Sådan mekanistisk ram är ett mycket solidt stöd för processutveckling och processoptimering. Det är emellertid viktigt att förstå att inte alla processförhållanden eller fellägen kan modelleras från första principekvationer och komplettera den mekanistiska förståelsen—och dess tillhörande parametriska kontroll—genom en bredare empirisk övervakningslösning kommer att ge betydande fördelar för att identifiera nya fellägen eller tidiga tecken på utrustningsfel. MSPC är en särskilt väl lämpad övervakad metod för sådana uppgifter på grund av dess inneboende förmåga att hantera flerdimensionellt datautrymme och upptäcka subtila variationer i en process signatur inklusive förändringar av kovariansen mellan processvariabler som skulle vara mycket svåra att identifiera med hjälp av en univariat tillvägagångssätt.
i sin artikel om ”framsteg inom kontinuerlig aktiv farmaceutisk Ingrediens (API) tillverkning: realtidsövervakning med multivariata verktyg” Dumarey et al.92 presentera en tillämpning av PCA-baserad multivariat modellering implementerad på en pilotskala kontinuerlig processplattform som integrerar fem på varandra följande kemiska steg. Totalt 40 processparametrar från sensorer såsom reaktorernas temperatur, värmeöverföringsvätskans temperatur, tryck, flödesmätning pumphastighet men även ledningsförmåga mättes i fem positioner över linjen. En PCA-modell byggdes över ett 2 h-bearbetningsfönster där processen visade sig vara under kontroll, med en tidsupplösning på 20 s för varje processparameter. Författarna lyfte fram det faktum att PCA-modellen fångade en låg varians, 10%, 4% och 3% för de tre första PC: erna, vilket indikerar en begränsad nivå av strukturerad information under 2 h behandlingstid som används för att bygga modellen. Detta rationaliseras av det faktum att kontinuerliga processer är tätt kontrollerade och variationen över tiden är låg, särskilt över ett kort 2 h-processfönster, där begränsad vanlig orsaksvariation skulle ha inträffat. Det visades emellertid att den strukturerade informationen över de tre PC: erna var vetenskapligt sund och presenterade förväntad kluster i linje med de förväntade sammankopplingarna hos processvariablerna. Även om sådana modeller i sig förväntas fånga en låg nivå av strukturerad information från träningsuppsättningen, visar de fortfarande känslighet för avvikelse från modellens fångade struktur. Dessutom förväntas nya variabilitetsmönster som inte fångas upp av modellen som kan uppstå under övervakningsfasen identifieras av modelldiagnostiken (Hotellings T2-och Q-rester), vilka är kritiska modellutgångar som ska inkluderas i övervaknings-och diagnosfasen för sådan modellutbyggnad.
modellen användes som ett multivariat verktyg för att övervaka potentiella processavvikelser, i realtid för att ge insikt om processdrift eller utrustningens prestandaproblem. Under en av utvecklingskampanjerna indikerade modelldiagnostiken utflykter från deras fördefinierade gränser (i modellen Rest initialt, följt några minuter senare av Hotellingens T2). Grundorsaksanalysen utfördes omedelbart genom att förhöra modellbidragen som indikerade en ökning av hastigheten hos en av pumparna på linjen. Eftersom påverkan på flödeshastigheten, det vill säga pumpens faktiska leverans, inte var synlig vid denna tidpunkt, uppstod inget larm. Observera att det förväntas att flödeshastigheten som levereras av pumparna på ett kontinuerligt produktionssystem är direkt kopplat till produktkvaliteten, eftersom variation i flöde kommer att påverka materialets uppehållstid i linjen och därmed reaktionsförklaringen. Larm skulle vanligtvis implementeras på flödeshastigheten på grund av dess kritik mot produktkvaliteten. Pumpfel som identifierats i detta exempel skulle ha lett till en kontinuerlig ökning av pumphastigheten för att bibehålla målflödeshastigheten som ställts in av processreceptet. När processflödet skulle börja påverkas förväntas det att pumpen skulle ha varit vid eller nära fullständigt fel, vilket ledde till direkt inverkan på produktkvaliteten och därför i bästa fall utlöste en framåtriktad processavvikelse till avfallsströmmen eller potentiellt en förorening av det slutliga material som samlats in i mottagarfartyget med betydande ekonomiska konsekvenser för produktionsanläggningen. Att ha synlighet av sådan atypicality av utrustningen drift vid uppkomsten av frågan ger ingenjörsteamet värdefull tid att ta itu med utrustningsproblemet innan det har en direkt inverkan på produktkvaliteten. I det här exemplet är det rimligt att förvänta sig en kontrollerad övergång till en reservpump, vilket bibehåller processflödet över linjen medan huvudpumpen skulle repareras.
multivariata baserade modeller som används på tidsseriedata ger ett relevant tillvägagångssätt för att hantera komplexiteten i det ökande informationsflödet som genereras av produktionsanläggningar. Standardmetoden som består av att fokusera trenden med kritiska processparametrar (CPP) eller överlagra ett stort antal individuella sensorinformation på en kontrollrumsskärm är inte effektiv för att fånga oväntade, speciella orsaksprocessvariationer. Även om det fortfarande finns en del arbete för att definiera rollen för sådana modeller i produktkontrollstrategin—vanligtvis fortfarande baserad på CPP—gränser och slutprodukttestning-är det viktigt att hitta rätt positionering som möjliggör handlingsbara steg baserade på den information som genereras av sådana modeller utan bördan av fullständig modellvalidering som sannolikt kommer att kompromissa, sakta och potentiellt förhindra antagandet av sådan teknik. När digitaliseringen av produktionsanläggningarna fortsätter bör MSPC spela en central roll i det avancerade analysekosystemet för att maximera investeringen på ett stort antal mätsensorer. En sådan metod har faktiskt förmågan att säkerställa produktens förväntade kvalitet och samtidigt minska driftskostnaderna som är så kritiska för produktionsanläggningscheferna.