Julfaktorn / frågan 41 av Protein Spotlight

Detta är inte en artikel om vad som multiplicerar din kolesterolnivå under julperioden. Eller på vad som ger på – för vissa-fruktansvärda anfall av depression som festligheterna dra in på dem. Men det har med December att göra 25th…in ett sätt. Julfaktorn är ett protein vars brist först upptäcktes på 1950-talet hos en liten pojke med namnet Stephen Christmas. Även känd som faktor IX, eller FIX, Det är involverat i blodkoagulering och dess brist orsakar den sällsynta formen av medfödd manlig hemofili: hemofili B. och tillfälligheter är vad de är, artikeln som tillkännager upptäckten av Julfaktorn publicerades faktiskt i Julutgåvan 1952 av British Medical Journal!

konsten att koagulation är inte nyligen. Primitiva former av kaskaden fanns förmodligen i käftdjur för 450 miljoner år sedan. De första inspelningarna av problem med blodkoagulering finns i judiska texter 200 e. Kr. Referensen är indirekt och föreslår undantag för omskärelse av något manligt ämne om två av hans bröder redan hade dött av blödning som en följd av ritualen. Den första moderna beskrivningen av hemofili gjordes av John Conrad Otto-en amerikansk läkare-i början av 19-talet, där han beskrev predispositionen hos de manliga medlemmarna i vissa familjer att drabbas av frekventa blödningar.

en blodpropp

med tillstånd av Yuri Veklich och John W. Weisel
University of Pennsylvania School of Medicine

fallet med hemofili som löper genom den brittiska kungafamiljen – nämligen drottning Victoria och hennes ättlingar – är nu känt. Många av oss har varit tvungna att pussla ut genetiken bakom sjukdomen – ibland kallad kunglig sjukdom – som uppstod som ett resultat av en spontan mutation i Drottning Victorias åttonde barn och son: Leopold. Leopold dog ung från en hjärnblödning men lämnade honom två döttrar som omedvetet var kärnan i spridningen av hemofili, som drabbade många kungliga familjer i hela Europa och Ryssland. Sjukdomen dog ut helt på grund av bristen på effektiv behandling men också krig. Som en konsekvens är det idag inte känt om Drottning Victorias son led av hemofili B eller den mer klassiska formen av hemofili: hemofili A.

båda formerna av hemofili är X-länkade recessiva medfödda sjukdomar, men deras mutationer är olika. Hemofili B orsakas av en mutation som resulterar i brist på Julfaktorn (FIX) och som ett resultat är också känd som Julsjukdomen. Det är den sällsynta formen av hemofili och drabbar 20% av patienterna.

i början av 20-talet var sjukdomen bara känd som hemofili, en blodkoagulationsstörning. Men mot mitten av seklet gjordes en viktig observation. Blodet hos en hemofili-patient kan koagulera blodet hos en annan. Detta innebar att det fanns två former – åtminstone – av hemofili, och de fick namnet hemofili A och hemofili B. hemofili B beskrevs först i Stephen Christmas.

När 20-talet rullade på blev det uppenbart att processen med blodkoagulation var mycket mer komplicerad än vad man ursprungligen trodde. Idag är minst tjugo olika proteiner kända för att vara direkt involverade i blodkoagulering eller koagulationshämning. Den brittiska biokemisten R. G. MacFarlane var en av de första som beskrev blodkoagulationskaskaden som vi känner den idag. Och Julfaktorn är kärnan i den.

om ett blodkärls endotel skadas eller aktiveras av olika kemikalier, cytokiner eller inflammation, presenterar det det som kallas vävnadsfaktorn (TF) för blodflödet. Vävnadsfaktorer finns på ytan av blodplättar, som syntetiserar ett antal proteiner som är involverade i blodkoagulering. Med hjälp av en annan faktor, fvii, aktiverar TF FIX – Julfaktorn. FIX aktiverar sedan FVIII som i sin tur aktiverar FX, själv direkt involverad i trombingenerering och slutligen fibrinbildning. Hemofili A – den vanligaste formen av hemofili – är en brist på FX. FX fortsätter att närma blodproppsprocessen genom att aktivera FIX i en slags återkopplingsslinga, där en ytterligare faktor – FXI – aktiverar FIX som med FVIII aktiverar FX. Nettoresultatet är att FIX aktiverar FX via två vägar.

hur? FIX består av fyra olika domäner: en gamma-karboxyglutaminsyra (Gla) domän, två epidermala tillväxtfaktordomäner (EGFI och II) och en serinproteasdomän. FIX binder till trombocytytan med TF / VII-komplexet via dess GLA N-terminusregion. I sin aktiverade form klyvs en kort peptid mellan EGFII och serinproteaset. Detta resulterar i en lätt kedja (Gla, EGFI och II) och en tung kedja (serinproteaset), som hålls samman via en enda disulfidbindning. FVIII tros binda till EGFII-och serinproteasdomänen för FIX. Det finns ett antal kalcium-och magnesiumbindningsställen i den lätta kedjan av FIX. Båda dessa joner kan ge en tertiär struktur till GLA-domänen som i sin tur skulle vrida EGFII-och serinproteasdomänen på ett sådant sätt att FVIII kan binda till dem. FIX kan då fungera som ett serinproteas och aktivera FVIII som i sin tur skulle aktivera FX…

även om processen kan låta som sammanflätad som glitter vi sätter på våra julgranar, är poängen att FIX – dvs Julfaktorn – är väsentlig i blodproppsprocessen och dess brist orsakar allvarliga problem. Behandling mot hemofili var dålig tills forskare uppnådde en större förståelse för blodgrupper och koagulering – vilket bara var i mitten av 20-talet. Idag kan patienter dra nytta av plasma-härledda faktorer eller rekombinanta faktorer, och genöverföringsterapi kan mycket väl vara den framtida behandlingen för hemofili. Ett av de största problemen ligger i blödarsjuka som utvecklar hämmare till behandlingarna, så läkemedel som kan kringgå FIX/FVIII-vägen behövs också. Omvänt kan trombos behandlas genom att utforma läkemedel som skulle störa interaktionerna mellan FIX och TF, eller FIX och FVIII, vilket förhindrar koagulering.

Stephen Christmas tillbringade en livstid kämpar för behandlingar för blödarsjuka och levde upp till sitt namn på många sätt. När artikeln som tillkännagav upptäckten av Julfaktorn publicerades i Julutgåvan 1952 av British Medical Journal, mötte den några negativa reaktioner. Skulle en sjukdom av något slag vara relaterad till bilden av julen? Författarna svarade något sarkastiskt att prekursorproteinet för Julfaktorn inte skulle kallas ’Julaftonfaktorn’… Tyvärr, Stephen Christmas dog vid en ålder av endast 46, Från HIV kontrakterade genom behandling med tainted blodprodukter… bara fem dagar före jul 1993.