här är vad som är känt om celastrol, allmänt hyllad i 2015 för dess potenta anti-fetma effekter. Det härrör från rötterna till åskguden vine. Det ökar hjärnans känslighet för leptin, hormonet som signalerar att vi har fått nog att äta. Det har minskat matintaget med nästan 80 procent hos överviktiga möss, vilket ger upp till 45 procent viktminskning. Det är nu i fas 1 kliniska prövningar utförda av ERX Pharmaceuticals; fas 2-studier är planerade att börja i år.
vad som inte har varit känt är hur celastrol gör hjärnan mer känslig för leptin. En studie i dagens naturmedicin ger äntligen ett svar.
ett team ledt av Umut Ozcan, MD, i Avdelningen för endokrinologi vid Boston Children ’ s Hospital, identifierade ursprungligen celastrol genom en skärm på mer än 1000 föreningar. Ozcan grundade senare ERX för att ta celastrol och andra leptinsensibilisatorer i klinisk utveckling.
nu visar Ozcan och kollegor att celastrol fungerar genom en proinflammatorisk signalväg genom att öka mängder av en receptor som kallas IL1R1. Denna receptor, som tar emot signaler från cytokininterleukin 1, är i huvudsak gatekeeper för celastrols metaboliska åtgärder, fann studien.
Detta är ett nytt kapitel för att förstå reglering av hunger.
”om du slår ut IL1R1 är de leptin-sensibiliserande och anti-fetma effekterna av celastrol helt borta”, säger Ozcan, studiens seniorutredare.
möss med brist på IL1R1 förlorade också celastrols andra metaboliska fördelar, som inkluderar att begränsa insulinresistens och typ 2-diabetes.
Inflammation är bra?
Vetenskapligt verkar upptäckten något överraskande. Inflammatoriska stimuli-cytokiner eller aktivering av inflammatoriska signalvägar — hade tänkt att hjälpa till att driva utvecklingen av fetma och typ 2-diabetes.
men studier publicerade av Ozcans team i naturmedicin (2011) och Cell (2017) tyder på att förhållandet mellan inflammation och fetma är mer komplex än tidigare uppskattat. Dessa studier visade att inflammatorisk signalering faktiskt är fördelaktig och krävs för att hålla glukoshomeostas i kontroll. Faktum är att leptin i sig är en proinflammatorisk cytokin, noterar Ozcan.
”jag tror att inflammatoriska signalkaskader felaktigt har betraktats som syndabock för fetma och diabetesforskning”, säger han. ”Tvärtom har vårt arbete visat att det förmodligen är dysfunktionen hos proinflammatoriska signalvägar som bidrar till utvecklingen av fetma och typ 2-diabetes. Problemet är att kroppen blir resistent mot cytokinsignalering, snarare än att cytokinverkan är problemet.”
under alla omständigheter tror forskarna att det kan varamöjligt att använda cytokinsignalering via ILR1 för att förändra vår metabolismoch hjälpa oss att gå ner i vikt.
hitta IL1R1
Ozcans team identifierade ILR1S roll genom ett stegvis tillvägagångssätt. Forskarna undersökte först hur celastrol förändrar genuttryck i hypotalamus, den del av hjärnan där leptin gör sin signalering. De skapade tre grupper: magra möss, möss som blev överviktiga genom övermatning och möss som var överviktiga eftersom de saknade fungerande leptinreceptorer.
genom att analysera RNA i hypotalamus i varje grupp skapade Ozcan och kollegor en lista över gener vars upp – eller nedreglering sannolikt kunde redogöra för celastrols effekter.
så småningom minskade deras sökning till gener förändrade i de överviktiga mössen som behöll sina leptinreceptorer. IL1R1 steg till toppen av listan.
lyssna på leptin
hittills producerar celastrol uppmuntrande viktminskningsresultat i kliniska prövningar i tidigt stadium. Men om det i slutändan misslyckas, il1r1-upptäckten väcker nya potentiella vägar att utforska.
”vi kommer nu att undersöka vad som uppreglerar IL1R1”, sägersozcan. ”Det kan leda till utveckling av nya molekyler för behandling avfetma och associerade sjukdomar. Detta är ett nytt kapitel för att förståreglering av hunger.”
Xudong Feng, PhD och Dongxian Guan, PhD, av Avdelningen för endokrinologi vid Boston Children ’ s Hospital var medförfattare av papperet. Studien finansierades av Institutionen för medicin vid Boston Children ’ s Hospital, National Institutes of Health and Fidelity Biosciences Research Initiative. Ozcan är en vetenskaplig grundare, aktieägare och styrelseledamot i ERX Pharmaceuticals.