Hantering av Kalcinos associerad med systemisk skleros

allmänna åtgärder

bristen på effektiva alternativ som beskrivs i litteraturen gör behandlingen av kalcinos till en stor klinisk utmaning (Tabell 1). Med tanke på dess förhållande till hypoxi är allmänna åtgärder för att förbättra blodflödet till extremiteterna, såsom att undvika trauma, rökning, stress och kall exponering, av avgörande betydelse. På samma sätt kan den medicinska behandlingen av Raynaudfenomen och digitala sår spela en roll i förebyggande och behandling av kalcinos. Stödjande terapier som smärta och antiinflammatoriska läkemedel, behandling av infektion och sårvård är också en nyckel. Om smärta är närvarande kan acetaminophen och icke-steroida antiinflammatoriska medel hjälpa till; narkotika kan dock vara nödvändigt för adekvat smärtkontroll. Kortikosteroidinjektioner tolereras väl och palliativa och kan vara effektiva för att minska sekundär inflammation från kalcinos. I ett publicerat fall av en patient med SSc och kalcinos resulterade injektion av lesionens marginaler med 20 mg/mL triamcinolonacetonidsuspension med 4 till 8 veckors intervall i läkning vid 12 månader . Ett antibiotikum bör ordineras om det finns misstanke om superinfektion av en kalcinotisk lesion med kliniska egenskaper som spridning av rodnad eller tjock grön/gul urladdning. Den vanligaste organismen som identifierats i kulturer har varit Staphylococcus aureus ; därför rekommenderas lämplig empirisk behandling med orala antibiotika med god täckning för streptokocker och stafylokocker, såsom cefalexin, dikloxacillin eller clindamycin. Om kalcinos blir sårad kan hydrokolloidmembran såsom Duoderm vara användbara. Duoderm är en polyuretanfilm belagd med ett starkt lim som skyddar huden från bakterier och fungerar som en barriär mot ytterligare skador. Vi rekommenderar att du rengör området över såret med väteperoxid 3% eller en antibakteriell tvål, torkar och täcker med antibakteriell salva. Duoderm ska skäras ungefär 1/2 till 1 tum. bortom sårets marginal och appliceras på såret efter avskalning av limet. Ett band kan användas runt kanterna på förbandet för att hjälpa till att hålla den på plats. Duoderm-förbandet bör bytas och rengöras var tredje dag, eller tidigare om förbandet sipprar mycket vätska.

farmakologisk behandling

flera farmakologiska terapier som syftar till att minska kalcinos, som monoterapi eller i kombination, har varit framgångsrika i enskilda fall, men ingen verkar vara konsekvent effektiv, och majoriteten av bevisen kommer från fallrapporter, små fallserier och små öppna studier. Dessutom har dessa medel inte fått regulatoriskt godkännande, eftersom det tills nyligen inte har funnits några validerade resultatåtgärder för att studera dem i randomiserade kliniska prövningar, och deras kliniska påverkan kräver en långvarig observationsperiod.

kalciumkanalblockerare

kalciumkanalblockerare (CCB) förändrar bildningen och kristalliseringen av kalciumnidus genom att minska den intracellulära kalciuminflödet i de drabbade vävnaderna och lokala makrofager. Diltiazem är den CCB som oftast används för medicinsk behandling av kalcinos . Flera fallrapporter har visat positiva resultat med diltiazem från 240 till 480 mg/dag i 1 till 12 år för kalcinos hos SSc-patienter. I Mayo Clinic-studien var diltiazem effektivt hos 9 av 17 patienter som en förstahandsbehandling för kalcinos . En större retrospektiv studie av 23 patienter med SSC och kalcinos på röntgenbilder, där 12 behandlades med 180 mg/dag diltiazem, rapporterade dock en kliniskt obetydlig regression av lesioner hos tre patienter . Användningen av andra CCB har rapporterats mindre ofta . I studien av Palmieri et al., en patient som inte tolererade diltiazem fick verapamil utan effektivt svar . I Mayo Clinic-studien förbättrades en patient som behandlades med amlodipin . Potentiella biverkningar av kalciumkanalblockerare är arteriell hypotension, ödem i nedre extremiteterna och huvudvärk. Trots detta motstridiga bevis har CCB föreslagits som förstahandsbehandling för kalcinos i ACTD av vissa författare .

bisfosfonater

bisfosfonater kan vara användbara för att reversera förkalkningsprocessen genom att hämma makrofagproinflammatorisk cytokinproduktion och minska kalciumomsättningen. Sambandet mellan kalcinos och osteoporos antyder också att dessa medel kan ha en roll vid behandling av kalcinos. Motstridiga rapporter om effekten av bisfosfonater på kalcinos har publicerats. En rapport från sex patienter med dystrofisk kalcinos associerad med DM eller SSc behandlade med etidronat i genomsnitt 10 månader visade liten framgång och visade dessutom att alla tre patienter med SSc hade klinisk och radiologisk progression av kalcinosskador. . En annan SSC-patient med omfattande kalcinos som ses vid klinisk och radiologisk undersökning behandlades emellertid med etidronat i 1 år och hade funktionell förbättring och partiell regression av lesioner . En nyare fallrapport beskrev klinisk och radiologisk upplösning av kalcinos hos en begränsad kutan SSC (lcSSc) patient efter 6 månaders behandling med risedronat för glukokortikoidinducerad osteoporos . Intravenös infusion av pamidronat har rapporterats vara effektiv för kalcinos i flera fallrapporter/serier mestadels hos DM-patienter . Gastrointestinala (GI) biverkningar såsom sura uppstötningar, esofagit och esofagus sår är den primära oro för patienter och kan förebyggas genom att ta medicinen på fastande mage första sak på morgonen med minst 8 oz vatten och undvika mat för en halvtimme. Med tanke på bristen på bevis förblir effekten av bisfosfonater vid kalcinosbehandling oklar.

Warfarin

genom att motverka vitamin K hämmar warfarin produktionen av gamma-karboxyglutaminsyra, som har kalcium-och fosfolipidbindande egenskaper, och har visat sig öka hos patienter med kalcinos . Även om flera studier tyder på att warfarin kan vara effektivt för små förkalkade avlagringar ,är bevis som stöder användningen av warfarin vid kalcinos motstridiga och dess användning är inte allmänt accepterad. I en dubbelblind placebokontrollerad studie av 7 patienter med SSc eller DM och bevis på betydande och multipla subkutana förkalkningar fick tre patienter warfarin 1 mg/dag i 18 månader och fyra patienter fick placebo. Två patienter i behandlingsarmen visade minskat extraskelettupptag på benscintigrafi i hela kroppen med injektion av teknetium 99m-difosfonat jämfört med ingen i placeboarmen. . En fallserie av tre patienter med SSc fann att två patienter hade fullständig upplösning av sin spridna kalcinos utvärderad vid fysisk undersökning efter 1 års behandling med lågdos warfarin. Den icke-svarande patienten hade större och längre stående kalcinos . I en annan studie av sex patienter med omfattande och långvarig kalcinos (en med SSc) behandlad med lågdos warfarin i genomsnitt 14,6 månader hade fem klinisk och radiologisk försämring av kalcinos . I Mayo Clinic-studien, av 19 patienter med kalcinos och ACTD, fick fyra warfarin för andra tillstånd än kalcinos, utan skillnader i svar jämfört med gruppen som inte fick warfarin . Det finns en låg risk för blödningar med warfarin, och sällan kan det orsaka hudnekros.

minocyklin

detta tetracyklinantibiotikum har antiinflammatoriska och kalciumbindande egenskaper. Robertson et al. publicerade en studie av nio patienter med lcSSc och kalcinos behandlade med 50 eller 100 mg/dag minocyklin i genomsnitt 3,5 år. Åtta patienter som kunde tolerera terapin upplevde minskning av sårbildning och inflammation i samband med kalcinos, med en blygsam minskning av storleken på insättningar bedömda kliniskt och radiografiskt. En oväntad effekt var mörkningen av kalcinosen från vit/gul till blå/svart färg. Två patienter som avbröt behandlingen tillfälligt hade återkommande kalcinos, så författarna rekommenderade cyklisk långvarig användning av minocyklin (behandling i 4-8 veckor följt av avbrott i 3-4 månader). Potentiella biverkningar av minocyklin är hudpigmentering, yrsel och utslag.

kolchicin

som med minocyklin verkar kolchicin vara effektivare för att minska inflammationen i samband med kalcinos än storleken på kalciumavlagringar . Kolchicin har antiinflammatoriska effekter genom att störa leukocytkemotaxi och fagocytos genom att hämma mikrotubulpolymerisation. Endast ett fåtal rapporter om användning av kolchicin hos patienter med SSc har publicerats . En patient med SSc och prepatellär kalcinos fick 1 mg/dag oral kolchicin och hade regression av den associerade lokala inflammationen och läkning av associerade hudsår efter 2 månaders uppföljning . En annan patient med linjär sklerodermi och ulcererad kutan kalcinos behandlades med kolchicin 1 mg/dag, med läkning av såren efter 4 månader . I Mayo Clinic-studien hade tre av åtta patienter positivt svar med kolchicin, varav en rapporterade fullständig upplösning av kalciumavlagringar. Författarna föreslog kolchicin som ett andra val för kalcinosbehandling efter CCB . Kolchicin kan orsaka diarre, buksmärta och mer sällan nerv-eller muskelskador.

Ceftriaxon

denna tredje generationens cefalosporin kan binda kalciumjoner och bilda olösliga kalciumkomplex . Det finns en rapport från en patient med morphea och flera kalcinosavlagringar som upplevde signifikant regression av kalcinosskador och inga nya lesioner med ceftriaxon (2 g/dag) intravenöst i 20 dagar .

Probenecid

Probenecid är ett urikosuriskt läkemedel godkänt för behandling för att förhindra giktattacker. Det ökar renal fosfatclearance och minskar därför serumfosfatnivån, vilket minskar förkalkningsprocessen. Även om det inte studerats i SSc visade en patient med juvenil DM och omfattande kalcinos som behandlades med probenecid upp till 500 mg tre gånger dagligen klinisk och radiografisk förbättring efter 7 månader . Det kan potentiellt orsaka utslag, diarre och nefrolitiasis.

aluminiumhydroxid

aluminiumhydroxid minskar också serumfosfatnivåerna genom att minska tarmabsorptionen. Aluminiumhydroxid har använts framgångsrikt som en behandling för kalcinos hos SLE och flera DM-patienter, med mjukning och storleksminskning av kalcinosavlagringar . En fallrapport om behandling med aluminiumhydroxid 30 mL fyra gånger dagligen för kalcinos har publicerats i en SSC-patient, vilket visar bra svar . De vanligaste biverkningarna av aluminiumhydroxid är GI-symtom som illamående, förstoppning, missfärgning av avföring och buksmärta. Det bör användas med försiktighet hos patienter med njursvikt eftersom aluminium kan ackumuleras och orsaka allvarlig fosfatutarmning och sekundär osteomalaki eller osteoporos.

intravenösa immunglobuliner

användningen av intravenösa immunglobuliner (IVIG) vid behandling av kalcinos är begränsad och har visat blandade resultat. Endast en fallrapport i SSc-associerad kalcinos behandlad med IVIG har publicerats av Schanz et al. De rapporterade att en patient med lcSSc och inaktiverande kalcinos av vänster pekfinger var fri från symtom efter 5 månaders IVIG . Författarna antar att denna effekt baserades på dess antiinflammatoriska egenskaper, eventuellt relaterade till undertryckande av aktiverade makrofager. Det finns motstridiga data om DM-associerad kalcinos med positiva och negativa resultat. Potentiella biverkningar är allergiska och infusionsreaktioner, huvudvärk, aseptisk meningit och trombos.

biologiska medel

med tanke på den potentiella rollen av inflammation och TNF-Macau vid kalcinos kan anti-TNF-medel vara användbara vid behandling av kalcinotiska lesioner. En fallrapport från en patient med SSC-myosit överlappning och eldfast kalcinos behandlad med infliximab 3 mg/kg infunderad vid 0, 2 och 6 veckor, och var 8: e vecka därefter, visade minskning av storleken på förkalkningar och inga nya avlagringar vid 41 månader i seriell bäcken CT-avbildning . Rituximab, en chimär anti-CD20-antikropp, kan vara en annan lovande terapi för att behandla kalcinos hos patienter med SSc. En lcSSc-patient med omfattande kalcinotiska lesioner upplevde minskning av storleken på dessa vid fysisk undersökning, och hennes smärta förbättrades väsentligt efter 1 års behandling med två kurser av rituximab (fyra veckovisa infusioner med 375 mg/m2 vardera) med 18 månaders mellanrum . En annan ny fallrapport av en kvinna med lcSSc som använde samma behandling med rituximab för att behandla interstitiell lungsjukdom och artrit visade fullständig upplösning av kalcinos i hennes händer efter 7 månader efter den första infusionen . En fallserie på 10 SSC-patienter behandlade med en eller flera cykler av rituximab (fyra veckoinfusioner på 375 mg/m2) för lung -, kutan-eller ledsjukdom rapporterade att tre av sex patienter som hade kalcinos vid baslinjen hade klinisk förbättring så tidigt som 6 månader efter den första cykeln, som fortsatte att förbättras till slutet av uppföljningsperioden (37 21 månader, intervall 18-72 månader) . I kontrast, Hurabielle et al. rapporterade fallet med en kvinnlig SSC-patient med Röntgenbevis på kalcinos på hennes högra handled, som fick två infusioner av rituximab (1 g vardera) med ett 2-veckors intervall och sedan var 6: e månad för interstitiell lungsjukdom och artrit. Hon utvecklade därefter omfattande kalcinos på handleden och vänster armbåge .

nya terapier

potentiella framtida medicinska terapier för kalcinos i SSc och andra ACTD inkluderar mer kraftfulla vasodilatoriska terapier såsom fosfodiesteras 5-hämmare och prostacykliner. Preliminära observationer i pulmonal Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma (PHAROS)-registret har visat att två patienter med SSC-pulmonell arteriell hypertoni (PAH) och kalcinos behandlade med subkutan treprostinil för PAH samtidigt upplevde cirka 50% radiografisk förbättring av deras kalcinosskador efter 6 månaders behandling (Shapiro et al., opublicerade data). Andra antiinflammatoriska och immunmodulerande medel såsom kalcineurinhämmare, andra anti-TNF-medel, anakinra (IL-1-receptorhämmare) eller tocilizumab (monoklonal antikropp mot IL-6) kan potentiellt ha en effekt på kalcinos. Dessa behandlingar kommer att behöva utvärderas i prospektiva studier och randomiserade kontrollerade studier.

interventionella procedurer

Koldioxidlaserförångning

koldioxidlaservävnadsförångningsförfarandet är en blodlös teknik som möjliggör utmärkt visualisering och förångning av kalciumavlagringar. Bottomley et al. behandlade sex SSC-patienter med totalt 21 områden med symptomatisk digital förkalkning av fingrarna och fann fullständig upplösning av smärta och funktion i 12, partiell förbättring i 5, liten förbättring i 2 och återfall av kalcinos i 2 Efter en medianuppföljning på 20 månader . I en nyare fallrapport fick sex drabbade siffror i en lcssc-patient en enda behandling med Co-laserförångning under 5 år, med fullständig läkning och upplösning av symtom efter 6 veckor .

extrakorporeal chockvåg litotripsy

extrakorporeal chockvåg litotripsy (ESWL) är en minimalt invasiv, säker och väl tolererad teknik som kan erbjuda effektiv remission av symtom och läkning av sår relaterade till kalcinos. Sparsa et al. beskrev fallet med en lcssc-patient med kalcinos och omfattande sekundära sår som framgångsrikt behandlades av ESWL . En prospektiv studie av nio patienter (tre med SSc) med progressiv kalcinos fann att efter tre ESWL-sessioner med 3 veckors intervall var det en minskning av medianområdet för kalcinos från 3,1 till 1,9 cm2. Dessutom minskade visuell analog skala smärtpoäng (intervall 0-10) från 7 till 2 Efter 6 månader .

kirurgisk excision

kirurgisk excision är valfri behandling för större och djupare kalciumavlagringar, särskilt när de ligger över senor, blodkärl och nerver, vars integritet och funktion måste bevaras. I Mayo Clinic-upplevelsen svarade alla 11 patienter som genomgick kirurgisk excision ensam (åtta med fullständigt svar), liksom 16 av 17 patienter som fick medicinsk och kirurgisk behandling (14 med fullständigt svar). Däremot hade endast 7 av 19 patienter som behandlades med enbart medicinsk behandling något svar (en med fullständigt svar) . Potentiella risker för kirurgisk excision är långsam sårläkning, vilket kan leda till hudnekros, infektion och minskat rörelseområde . Hudinsnitt med dränering är det enklaste förfarandet, men om detta inte är tillräckligt kan partiell borttagning erhållas genom curettage som föreslagits av Saddic et al. De rapporterade utmärkta kliniska resultat, inklusive minskad smärta och korta läkningstider, hos en patient med lcSSc som genomgick curettage av kalcinos på spetsen av hans vänstra tredje finger . Ett ytterligare tillvägagångssätt är ett debulkingförfarande med hjälp av en höghastighets mikroburr för att mildra kalcinos. En retrospektiv studie av nio SSC-patienter med kalcinos som påverkar siffrorna visade en hög grad av patienttillfredsställelse och lägre handikapppoäng (mätt med funktionshinder i Arm -, axel-och handfrågeformuläret och Michigan-frågeformuläret) med denna metod. Inga patienter rapporterade dock fullständig upplösning av kalcinos och sju patienter hade återfall . Hänvisning till en kirurg som har erfarenhet av att behandla patienter med SSc bör placeras i fall av stor, lokaliserad och symptomatisk kalcinos.