hälsokonsekvenser av cirkadisk störning

kära redaktör,

det cirkadiska systemet är nyckeln till optimal funktion genom att upprätthålla synkronisering mellan interna cirkadiska rytmer, beteenden och externa signaler. Många kliniker är dock inte fullt medvetna om de långtgående konsekvenserna av det cirkadiska systemet för människors hälsa. Klinisk uppmärksamhet på cirkadiska rytmer har till stor del fokuserat på sömnstörningar. Effekten av det cirkadiska systemet på hälsan är dock mycket bredare. Kliniska diagnoser är ofta baserade på enstaka tidpunktsbedömningar under dagen, och ignorerar cirkadiska influenser på fysiologi. Även när tiden övervägs ignorerar användning av (extern) klocktid de stora interindividuella skillnaderna i intern timing. Nya framsteg inom tekniker för uppskattning av cirkadisk fas kommer förhoppningsvis snart att göra det möjligt att inkludera cirkadisk timing i klinisk diagnos och vid behandling av sjukdom.

även om det cirkadiska systemet tidigare ansågs vara en enda oscillator, erkänns det nu som ett multioscillatorsystem. Förutom den centrala pacemakern i den hypotalamiska suprachiasmatiska kärnan (SCN) innefattar den perifera oscillatorer i praktiskt taget alla organ och celler i kroppen . Cirkadisk felinriktning avser onormal timing mellan SCN-rytmer och beteende (t.ex. sova under den biologiska dagen), miljön (t. ex. exponering för ljus under den biologiska natten) eller perifera oscillatorer och mellan olika perifera oscillatorer (figur 1C).

nyligen tilldelades Nobelpriset i fysiologi eller medicin tre pionjärer inom cirkadisk biologi för deras banbrytande arbete som unraveling de molekylära mekanismerna i cirkadisk klocka. Nobelprisutskottet erkände inte bara värdet av att avslöja de mekanismer som driver cirkadiska rytmer, men också deras viktiga hälsoeffekter. I det moderna samhället är cirkadisk felinriktning vanligt och förknippas med dålig hälsa . Nattskiftarbete är ett exempel på cirkadisk felinriktning orsakad av yrkeskrav (Figur 1a). Individer är skyldiga att arbeta under den biologiska natten och sova under den biologiska dagen, när sömnbenägenhet och kvalitet är låga. Nattarbete är mycket utbrett, rapporterat i cirka 14% av den arbetande befolkningen. Skiftarbetets samhällseffekter är omfattande, inklusive höga kroniska sjukdomar, ökade sjukvårdskostnader, dålig livskvalitet och ökad risk för—ibland katastrofala—olyckor .

många sjukdomstillstånd kan orsakas eller förvärras av exponering för cirkadisk felinriktning (figur 1D) och/eller följden återkommande och kronisk sömnbrist. Skiftarbetare upplever ofta nedsatt vakenhet och kognition inklusive minskad uppmärksamhet, minne och verkställande funktion . Skiftarbetare upplever också psykosociala störningar och nedsatt känslomässig reglering, tillsammans med ökad risk för depression.

cirkadisk feljustering kan också ha djupa negativa metaboliska konsekvenser . Cirkadisk feljustering och störd sömn är oberoende riskfaktorer för att utveckla fetma och diabetes . Som en del av cirkadisk felinriktning, feltimering av matintag, dvs. under den biologiska natten har det visat sig försämra glukostolerans, betacellfunktion i bukspottkörteln och kan minska energiförbrukningen . Omfattande bevis kopplar också skiftarbete med många gastrointestinala störningar .

det cirkadiska systemet påverkar kardiovaskulär funktion, inklusive blodtrycksreglering, hjärts sympatovagal balans, trombocytaktivering och fibrinolys. Cirkadisk felinriktning i skiftarbete har också kopplats till autoimmuna störningar och nedsatt immunfunktion. Andra sjukdomar som är förknippade med cirkadisk felinriktning och sömnstörningar kan förmedlas av immunologiska mekanismer: hjärtsjukdom, metaboliskt syndrom, stroke och cancer delar alla inflammation som en riskfaktor eller modifierare. Det finns också djurbaserade bevis på miljömässig cirkadisk felinriktning som orsakar störningar i medfödda och adaptiva immunprocesser, vilket ökar mottagligheten för cancer, sepsis, tarminflammation och tidig död . Skiftarbete klassificerades av Världshälsoorganisationen som ett sannolikt cancerframkallande ämne, och denna klassificering bekräftades nyligen.

cirkadisk feljustering förekommer också i vanliga kliniska tillstånd med minskad ljusuppfattning inklusive åldrande och diabetisk retinopati, och i försenad och avancerad Sömnväckningsfasstörning, som påverkar många ungdomar respektive äldre vuxna. Dessutom minskar kontrasten mellan dag-och nattljusexponering, allt vanligare på grund av livsstilar inomhus, utbredd konstgjord belysning och (blå) ljusemitterande Elektronik, försvagar cirkadisk synkronisering och potentiellt främjar negativ hälsa.

en annan manifestation av cirkadisk feljustering, som har fått mycket mindre uppmärksamhet, är icke-24–h Sömnväckningsstörning (N24SWD); typiserad av kronisk cirkadisk störning på grund av en oförmåga hos SCN att synkroniseras av externa tidssignaler, (dvs. den ljus-mörka cykeln), och för vilken en farmakologisk behandling nyligen har godkänts av FDA. Denna störning upplevs av de flesta helt blinda individer utan ljusuppfattning , även om fall också rapporteras hos synade patienter .

i N24SWD, eftersom den endogena cirkadiska perioden (eller cykellängden) vanligtvis är något längre än 24 timmar, Driver pacemakern långsamt in och ut ur fas med den externa miljöcykeln på 24 timmar. Hos endast en minoritet av blinda patienter är detta drivande av deras endogena cirkadiska system matchat av en parallell drivande av deras vanliga sömnväckningscykler. De flesta patienter försöker dock sova på natten och förbli vakna under dagen för att matcha arbete/skola och sociala scheman. På detta sätt är det som anses vara den klassiska kliniska presentationen av N24SWD—en gradvis, daglig förskjutning av tidpunkten för sömn/vakna cykeln—undantaget (Figur 1b). Istället, hos de flesta patienter medan de försöker sova på natten, blir pacemakern feljusterad från sömnväckning och andra beteendecykler på cykliskt återkommande basis, vilket orsakar sömnstörningar, sömnighet i dag och tupplur och nedsatt humör. På grund av desynkronin mellan sömn/vakna cykeln och den endogena cirkadiska pacemakern i de flesta fall är tillståndet notoriskt svårt att diagnostisera med dagböcker eller handledsaktigrafi och kräver istället upprepade bedömningar av melatoninrytmen som spänner över veckor eller månader .

med tanke på den höga förekomsten av cirkadisk felinriktning i N24SWD finns det ett behov av framtida studier för att bättre förstå patofysiologin och utveckla nya behandlingar i N24SWD och andra cirkadiska störningar . Riktlinjer för klinisk hantering är brådskande nödvändiga för att förebygga, diagnostisera och behandla dessa mycket vanliga cirkadiska störningar och i slutändan minska deras betydande vårdbörda.

bekräftelser

författarna vill tacka Charles A. Czeisler för att ge insikter i patofysiologin för N24SWD och cirkadisk feljustering.

intressekonflikt uttalande. Drs. Sletten, Cappuccio, Davidson, Van Cauter, Rajaratnam och Scheer fick konsultavgifter och resestöd från Vanda Pharmaceuticals för att delta i ett expertperspektiv möte om hälsoeffekterna av icke-24 i den blinda befolkningen. Detta möte var grunden för det nuvarande manuskriptet. Finansiärerna hade ingen roll i beslutet att publicera eller i beredningen av manuskriptet. Dr. Van Cauter är konsult för Philips Respironics och Sleep Number Bed company och får utredarinitierat bidragsstöd från Astra-Zeneca, Merck och Shire. År 2018 fick hon talaravgifter från Dane Garvin Ltd. Dr. Rajaratnam har varit konsult för Philips Respironics och alertness CRC, och en rådgivande styrelseledamot i Sleep Health Foundation och har fått medel för forskning som betalats till Monash från Teva Pharmaceuticals, Shell, Rio Tinto & Seeing Machines. Dr. Scheer fick talaravgifter från Bayer Healthcare, Sentara Healthcare, Philips, Pfizer Pharmaceuticals och Kellogg Company. Dr Sletten, Dr Cappuccio och Dr Davidson förklarar att de inte har några ytterligare konkurrerande intressen.

författare anteckningar