grundläggande Clean Room krav / design för GMP Clean Rooms

Vad är ett clean room?

ett rent rum (GMP cleanroom), i mitt sinne är en kombination av teknisk design, tillverkning, finish och operativa kontroller (kontrollstrategi) som krävs för att konvertera ett ”normalt” rum till ett ”rent rum”. I den här bloggen kommer jag att försöka förklara de nödvändiga egenskaperna hos ett reglerat företag renrum inte producerar potenta kemikalier eller aktiva eller farliga biologiska. Om det finns betydande inneslutningskrav skulle kraven ligga utanför ramen för en” förenklad ” blogg som denna. I farmaceutisk mening är rena rum de rum som uppfyller koden för GMP-krav enligt definitionen i den sterila koden för GMP, dvs. bilaga 1 till både EU-och PIC/s-guider till GMP och andra standarder och riktlinjer som krävs av lokala hälsovårdsmyndigheter.

så varför behöver jag ett rent rum?

det finns inget GMP-krav i EU och PIC / S (dvs. TGA) GMP-riktlinjer för tillverkning av icke-sterila läkemedel i ett ”rent rum”, men vi använder rena områden som effektivt ventileras med filtrerad luft där produkterna eller öppna rena behållare exponeras. Å andra sidan, för tillverkning av sterila läkemedel är rena rum obligatoriska, enligt definitionen i bilaga 1 till EU och PIC/s GMP. I denna bilaga fastställs ett antal ytterligare krav utöver de gränsvärden för luftburna partiklar som används för att klassificera renrum.

i ett nötskal, om du tillverkar ett icke-sterilt läkemedel, bör du vara mycket försiktig med att klassificera eller klassificera dina rena områden, till exempel klassificera ett rum som ”klass D”. Även om det inte är ett kodkrav, kommer många tillsynsmyndigheter, som Australian TGA, att förvänta sig att du helt uppfyller alla krav för ett Klass D-rum enligt definitionen i bilaga 1, även om det inte är ett GMP-kodkrav. Om du har klassificerat rummet som klass D måste du leva med konsekvenserna och kostnaderna för att upprätthålla denna nivå av renrumsrenhet under drift.

vilken typ av renrum behöver jag?

om du är tillverkare av icke-sterila läkemedel bör du definiera dina egna renrum / områdesstandarder med hjälp av nationella och internationella standarder. Vanligtvis kommer tillverkarna att definiera en standardklass för luftburna partiklar som ISO 14644-1 ISO 8 (i vila), kontur gowning och en tryckkaskadregim, som definierar en ”ren korridor” – design eller en ”smutsig korridor” – design.

om du är tillverkare av sterila läkemedel måste du följa EU eller PIC/s GMP, nämligen bilaga 1.

”ren korridor”eller en ” smutsig korridor”?

när man överväger tryckkaskader bör läkemedelsingenjörerna överväga en designfilosofi för att ha en ”ren korridor” eller en ”smutsig korridor” – design, som vi nu kommer att förklara genom ett exempel. Vanligtvis är läkemedel med låg fuktighet, såsom tabletter eller kapslar, torra och dammiga, vilket är mer sannolikt att vara en betydande risk för korskontaminering. Om den” rena ” områdestryckskillnaden var positiv för korridoren, skulle pulvret fly ut ur rummet och komma in i korridoren och kommer sannolikt att överföras till nästa dörrrenrum. Lyckligtvis stöder de flesta torra formuleringar inte lätt mikrobiell tillväxt, så som en allmän regel tillverkas tabletter och pulver i ”ren korridor” – anläggningar, eftersom opportunistiska mikroorganismer som flyter i korridoren inte hittar miljöer att trivas i. Detta innebär att rummen är negativt trycksatta mot korridoren.

för aseptiska (bearbetade), sterila eller låga biobörda och flytande läkemedel kommer de opportunistiska mikroorganismerna vanligtvis att hitta stödjande medier för att blomstra, eller i fallet med en aseptiskt bearbetad produkt kan en enda mikroorganism vara katastrofal. Så dessa anläggningar är normalt utformade med” smutsiga korridorer ” eftersom du vill hålla potentiella mikroorganismer ur renrummet. Till skillnad från pulver, droppar av vätska inte i allmänhet ”hoppa upp” och flyta runt anläggningen.

mönster kan bli komplicerade om produkterna eller råvarorna är mycket potenta, vilket orsakar arbetsmiljöfrågor eller om det finns behov av biologisk inneslutning. Dessa ligger utanför renrumsgrunderna, att läsa den här bloggen på dedikerade anläggningar kan hjälpa till. Om du vill veta mer kan våra renrumsdesigners hjälpa till.

vilken väg ska mina renrumsdörrar svänga?

om du inte har kraftassisterade dörrar ska alla dörrar öppnas in i rummet med högre tryck. Dubbelbladiga dörrar är ökända för att få tryckdifferentialbalansering av rum att glida av när dörrfjädrarna gradvis försvagas och dörrarna läcker luft mellan rum på nivåer utanför designparametrarna.

i bilaga 1, Klausul 47 anges specifikt att skjutdörrar inte är tillåtna i sterila anläggningar eftersom de vanligtvis skapar orenbara urtag, utskjutande avsatser och urtag. Av dessa skäl bör de inte heller användas i icke-sterila anläggningar.

vilka är föroreningskällorna i ett rent rum?

det bör noteras att renrum inte eliminerar förorening helt, de kontrollerar den till en acceptabel nivå.

vår verkliga oro är faktiskt mikrobiell kontaminering i de flesta fall. Traditionellt fanns inte tekniken för att direkt mäta mikrobiell kontaminering i realtid, så gränserna för ”alla luftburna partiklar” användes och extrapolerades /antogs vara representativa för eventuell luftburet mikrobiell föroreningsrisk.

så GMP: s anges definiera och kontrollera källor av partiklar i ett försök att kontrollera eventuell ”mikrobiell kontaminering”.

personal som finns i ett renrum är normalt den högsta källan till luftburna partiklar och / eller mikrobiell kontamineringsrisk, så korrekt gowning och begränsning av antalet anställda i ett rum måste kontrolleras noggrant för att vara inom renrumsdesignen.

så vad gör ett rent rum till ett ”rent rum”?

renrum och rena områden definieras i GMP: erna som följande egenskaper.

det finns tre saker som håller ett renrum ”rent”:

1. renrummets inre ytor och utrustningen i dem;
2. kontroll och luftkvalitet genom renrummet;
3. hur renrummet drivs (dvs. antalet anställda).

var och en av de tre punkterna ovan är lika viktiga. Låt oss titta på dem mer detaljerat:

den inre ytan

för GMP-överensstämmelse och för att uppnå renhetsspecifikationen ska alla ytor i ett renrum vara ”släta och ogenomträngliga”, och:

• inte generera sin egen förorening, dvs skapa inte damm eller skal, flinga, korrodera eller ge en plats för mikroorganismer att proliferera
• är lätta att rengöra, dvs alla ytor är lättillgängliga, det bör inte finnas några avsatser eller urtagningar
• är styva och robusta och kommer inte att veckas, spricka, splittras eller buckla lätt.

det finns ett brett utbud av lämpliga materialval, allt från den dyrare dagard-panelen, som visas på bilden nedan, med skjutdörrar (rekommenderas inte som tidigare nämnts), eller det bästa och mest estetiskt tilltalande alternativet är glas, dvs som i slutet av korridoren. Bland de billigaste alternativen kan vara gipsskiva med en tvåpott epoxibeläggning, och det finns en rad andra alternativ tillgängliga.

rent luftflöde

rena rum behöver mycket luft och vanligtvis vid kontrollerad temperatur och fuktighet. Detta innebär att renrumsluftbehandlingsaggregat (AHU) i de flesta anläggningar förbrukar över 60% av all anläggningskraft. Som en allmän tumregel, Ju renare renrummet måste vara, desto mer luft kommer det att behöva använda. För att minska kostnaden för att ändra omgivningstemperaturen eller luftfuktigheten är AHU eller system utformade för att återcirkulera (om produktegenskaperna tillåter) cirka 80% luft genom rummet, avlägsna partikelförorening som den genereras och samtidigt hålla temperaturen och luftfuktigheten stabil.

partiklar (förorening) i luften tenderar att antingen flyta runt. De flesta luftburna partiklar kommer långsamt att lösa sig, med sedimenteringshastigheten beroende på deras storlek.

ett väl utformat luftbehandlingssystem ska leverera både” frisk ”och” återcirkulerad ” filtrerad ren luft in i renrummet på ett sådant sätt och med en hastighet så att det spolar partiklarna från rummet. Beroende på verksamhetens art återcirkuleras luften som tas ut ur rummet vanligtvis genom luftbehandlingssystemet där filter tar bort partiklarna. Höga nivåer av fukt, skadliga ångor eller gaser från processer, råvaror eller produkter kan inte återcirkuleras tillbaka in i rummet, så luften i dessa renrum är ofta uttömd till atmosfären och sedan införs 100% frisk luft i anläggningen.

rum upplever ibland höga nivåer av luftburna partiklar under rutinmässig drift, t.ex. i ett provtagningsrum eller apotek. I dessa fall måste rummet rengöras snabbt mellan operationer för att förhindra korskontaminering.

volymen av luft som införs i ett renrum är tätt kontrollerad och så är volymen av luft som avlägsnas. De flesta renrum drivs med ett högre tryck till atmosfären, vilket uppnås genom att Hiva en högre luftvolym i renrummet än att lufttillförseln tas bort från rummet. Det högre trycket får då luft att läcka ut under dörren eller genom de små sprickor eller luckor som oundvikligen finns i alla renrum.

som tumregel, inom en anläggning fungerar det rum du behöver vara det renaste vid högsta eller lägsta tryck.

ett bra luftbehandlingssystem säkerställer att luften rör sig i renrummet. Nyckeln till bra renrumsdesign är den lämpliga platsen för var luften förs in (tillförsel) och tas ut (avgaser).

tilluft och frånluft (retur) luft

placeringen av tillufts-och frånluftsgaller (retur) bör ha högsta prioritet när du lägger ut renrummet. Tillförseln (från taket) och returluftgaller (på låg nivå) ska vara på motsatta sidor av renrummet för att underlätta en ”plug” – flödeseffekt. Om operatören till exempel behöver skyddas från en produkt med hög styrka, bör flödet vara borta från operatören.

för steril eller aseptisk process som behöver klass A-luft efterliknar luftflödet vanligtvis ett pluggflöde från topp till botten och är enkelriktad eller ”laminär”. Noggrant övervägande bör göras för att säkerställa att ”första luften” aldrig förorenas innan den kommer i kontakt med produkten.

använda ett renrum

det mest effektiva sättet att bibehålla luftkvaliteten i ett renrum är att använda och underhålla det korrekt.

detta innebär:

• minimera mängden potentiell förorening som kommer ut från din tillverkningsverksamhet
• strikt kontrollera tillgången till renrummet till endast utbildad personal och begränsa antalet, eftersom även utbildade operatörer är den viktigaste källan till renrumskontaminering
• rengör regelbundet din anläggning till strikt kontrollerade förfaranden
• regelbundet underhåll av anläggningen och utrustningen
• regelbunden övervakning av luftfilter och luftflöden och frekvent omcertifiering av renrummet.

några renrum jargong

några grundläggande renrum jargong, akronymer och tekniska aspekter för nästa samtal med dina läkemedelstekniska kollegor finns nedan.

luftförändringshastighet

detta avser antalet gånger luften ändras i ett renrum. Det beräknas helt enkelt genom att ta den totala volymen luft som införs i renrummet över en timme och dela den med rummets volym. Det uttrycks som luftförändringar per timme (ACH) och för renrum är detta normalt mellan 20 och 40 luftförändringar per timme.

Micron

en micron (eller mikrometer) är en miljonedel av en meter. Ett människohår är cirka 100 mikron tjockt. Partiklar mindre än 50 mikron kan inte ses med blotta ögat. Bakterier mäter 1 eller 2 mikron.

HEPA-filter

HEPA står för högeffektiv partikelluft. HEPA-filter är ett av de viktigaste elementen i ett renrum. De består av ett stort, lådformat filter som tar bort luftburna partiklar av specifika storlekar mycket effektivt. De måste också övervakas och testas regelbundet för att se till att de fortfarande är integrerade.

HEPA-filter består av en matta av slumpmässigt ordnade fibrer, som vanligtvis består av glasfiber med diametrar mellan 0,5 och 2,0 mikron. Viktiga faktorer som påverkar funktionen är fiberdiameter, filtertjocklek och filterytans hastighet.

dispergerad oljepartikelprovning / Integritetstestning

dispergerad oljepartikelprovning eller integritetstestning är ett testförfarande för att säkerställa att ett HEPA-filter uppfyller sin effektivitetsspecifikation och sitter ordentligt och förseglas i sin ram.

luftlås

ett luftlås är ett rum där personal, material eller utrustning överförs till eller ut ur en renare miljö. Det kan vara storleken på ett litet ”skåp”, eller ett stort rum där personal byter in och ut ur renrumskläder, eller där en gaffeltruck kan komma in.

Renrumsklassificering-ISO-klass

detta avser nivån på renrumspartikelrenhet baserat på ett antal luftburna partiklar av en viss storlek per kubikmeter. ISO 8 är den första renrumsnivån. Ett sterilt renrum för läkemedelsindustrin kommer att behöva uppnå ISO 5. Klasser bättre än ISO 5, det vill säga ISO 4 krävs i allmänhet endast för elektronikindustrin.

Renrumsklassificering-bilaga 1 eller ISO?

betyg A till D hänvisar till renrumsrenlighet endast för sterila produkter, dessa kvaliteter kan relateras till ISO-klasserna, men de är inte desamma.

klassificeringen av 100, 10 000 och 100 000 hänvisar normalt till de uttagna Fed-STD-209 e luftburna Partikelrenhetsklasser i renrum och rena zoner som avbröts den 29 November 2001 av US General Services Administration (GSA).

detta ersattes av internationell Standard ISO 14644, renrum och kontrollerade miljöer-Del 1: Klassificering av luftrenhet och Del 2: specifikationer för testning och övervakning för att bevisa fortsatt överensstämmelse med ISO 14644-1.

Rumsåtervinningsgrad

den tid det tar från en föroreningshändelse till rummet som återfår sin utformade renhetsnivå enligt GMP-kraven.

partikelantal

ett test som tar prov en fast luftvolym och fångar, filtrerar och räknar luftburna partiklar efter deras storlek. Detta utförs när renrummet är ”i vila” eller ”i drift”. För farmaceutiska operationer utförs både luftburna livskraftiga (levande) och icke-livskraftiga (inte levande) partikelantal. Detta utförs som en del av certifieringen av ett renrum och under regelbunden miljöövervakning.

Renrumscertifiering

Renrumscertifiering är en serie tester som utförs för att visa att ett renrum fungerar till sin nödvändiga klass eller klass och du har ett certifikat utfärdat av en kompetent testare.

mer renrum jargong

om du vill veta mer kan du följa länkarna nedan.

ett rent rum förklarat i enkla termer, 15 saker du aldrig ska se i ett rent rum, 12 dödliga rena rumssynder, vad kostar ditt rena rum, optimerar ditt rena rum, får QA-Inköp, Nu vet du allt, ta clean room quiz.

Eudralex Vol 4: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm

FED-STD-209E: https://en.wikipedia.org/wiki/FED-STD-209E

WHO bilaga 3: http://web.archive.org/web/20151106050031/http://apps.who.int:80/medicinedocs/documents/s18679en/s18679en.pdf

WHO bilaga 5: http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS961/TRS961_Annex5.pdf

WHO bilaga 6: http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS961/TRS961_Annex6.pdf

sidan Senast uppdaterad Juli 16, 2019