ett nytt fall av fullständig primär cerebellär agenes: kliniska och avbildningsfynd hos en levande patient

Sir,

vi läser med stort intresse de artiklar som tidigare publicerats i Brain av Glickstein (1994) och Boyd (2010) som beskriver kliniska bevis och granskning av cerebellär agenes. Här rapporterar vi ett nytt fall av en levande patient som vi tror är en annan patient med cerebellär agenes. Cerebellär agenes är ett extremt sällsynt tillstånd som innebär fullständig frånvaro av cerebellum. Patogenesen och den molekylära grunden för denna sjukdom är fortfarande okänd. Det finns väldigt få rapporterade fall av fullständig cerebellär agenes, vilket gör det utmanande och kontroversiellt att förstå graden av cerebellumutveckling som är nödvändig för att undvika underskott i motoriska och icke-motoriska funktioner. Vidare är en detaljerad beskrivning av neurologiska fynd hos en levande vuxen med cerebellär agenes nästan obefintlig; de flesta fall rapporteras baserat på obduktionsrapporter. Patienten uppvisar mild psykisk nedsättning och medelmotoriska underskott. CT-och MR-skanningar avslöjade inga rester av några cerebellära vävnader, vilket verifierade fullständig frånvaro av cerebellum. En omfattande litteraturöversikt avslöjar nya konsekvenser för differentialdiagnos. Vi drar slutsatsen att primär cerebellär agenes faktiskt är samma diagnos som Chiari missbildning IV.

en 24-årig kvinnlig patient togs in på sjukhus och klagade över yrsel och oförmåga att gå stadigt i mer än 20 år och illamående och kräkningar för 1 månad. Hon är gift med en dotter, och hennes graviditet och förlossning beskrevs som händelselös. Hennes föräldrar hade ingen historia av neurologiska störningar. Hennes fyra systrar och en bror beskrivs som neurologiskt normala. Enligt sin mamma var hon 4 år innan hon kunde stå utan hjälp och började inte gå utan hjälp förrän 7 år, med en ihållande ostadig gång. Hon sprang aldrig eller hoppade. Hennes tal var inte begripligt förrän 6 år och hon gick inte in i skolan. En neurologisk undersökning visade att hon kunde samarbeta och helt Orientera. Ett verbalt analystest avslöjade hennes ordförståelse och uttryck förblev intakt och hon hade inga tecken på afasi, men milda till måttliga tecken på cerebellär dysartri. Patienten har mild röstskakning med slurat uttal och hennes röstkvalitet är något hård. Cerebellar ataxi inklusive Rombergs tecken, och det finns tecken på häl-knä-tibia försämring. Patienten upplevde mild till måttlig dysmetri när han nådde näsan när han administrerade finger-till-näsa-testet. Pronation-supination alternerande rörelser var något oregelbundna och saktade. Medan hon kan gå ostadigt utan stöd, är hennes gång måttligt ostadig. Patienten har bevis på tandemgång och måttligt minskad gånghastighet. Det finns ingen fokal pares men muskeltonen ökar mildt. Utvärdering av det sensoriska systemet visade inga avvikelser, inga deformiteter i fingrar och tår observerades, och hennes fullständiga blodantal och urinanalys var normala.

patienten har låg posterior fossa densitet och ingen cerebellär vävnad efter CT-analys (Fig. 1A). Inga igenkännliga cerebellära strukturer är närvarande, och den bakre fossan fylldes av CSF när den analyserades med kranial Mr (Fig. 1B-D). Mesencephalon, pons och medulla oblongata var närvarande. Mesencephalon hade en normal aspekt, och akvedukten av Sylvian verkade patent. Pons var hypoplastisk på grund av volymminskning av pontine-framträdande. Medulla oblongata dämpades och ingen hindbrain herniation detekterades. En membranstruktur närvarande vid båda sidosidorna av pons bildade en stor cyste, som ockuperade det mesta av den normala storleken bakre fossa. Tentorialfäste och rak sinus var normala, liksom mönstret av kortikal gyri, corpus callosum, cerebral peduncle och akvedukt. Formen och de relativa proportionerna av den tredje ventrikeln och den laterala ventrikeln bevarades utan hydrocephalus. Förutom CT-och Mr-fynd visade magnetisk resonansangiografi också vaskulära egenskaper hos denna patient i överensstämmelse med fullständig cerebellär agenes. Den bakre inferior cerebellära artären, anterior inferior cerebellär artär och överlägsen cerebellär artär var frånvarande bilateralt, vilket indikerar en avaskulär posterior fossa. Den basala artären, den bakre cerebrala artären och deras grenar var normala (Fig. 2). Fullständig brist på efferenta och afferenta lemmar i cerebellum diagnostiserades genom diffusionsspänningsavbildningsanalys (Fig. 3). Med dessa fynd diagnostiserades patienten med fullständig primär cerebellär agenes.

en lumbalpunktion och CSF-test avslöjade patientens CSF-tryck var 210 mm H2O och hennes CSF-kemi var normal. Patienten upplevde signifikant lindring av symtom med uttorkningsterapi och icke-kirurgisk hantering. Patienten upprätthöll konsekvent symptomhantering och lindring av symtom vid sin 4-åriga uppföljning.

forskning om cerebellär funktion utvecklas snabbt, vilket ger många ytterligare frågor om cerebellumets roll och nödvändighet (Manto, 2008). Är normal cerebellär funktion möjlig vid total eller subtotal cerebellumskada? Om en del av cerebellum är skadad, kan en annan del ta över? Möjligheten att studera fall av fullständig primär cerebellumagenes, särskilt hos en levande vuxen, kommer att ge några svar på dessa frågor. Primär cerebellumagenes, ett sällsynt tillstånd märkt av frånvaro av cerebellum, beskrevs först av Combettes (1831). Endast åtta levande fall har rapporterats före denna studie (Yoshida och Nakamura, 1982; Sener och Jinkins, 1993; Sener, 1995; Van Hoof och Wilmink, 1996; Velioglu et al., 1998; Deniz et al., 2002; Timmann et al., 2003). Den kliniska presentationen av primär cerebellumagenes varierar från grader av cerebellär dysfunktion och utvecklingsfördröjning i tidig ålder. Ofta diagnostiseras primär cerebellumagenes som Chiari missbildning typ IV, ett tillstånd definierat av en ofullständig eller underutvecklad cerebellum (Sener och Jinkins, 1993). Primär cerebellumagenes är associerad med allvarliga utvecklingsanomier som resulterar i en hög dödlighet; få rapporter om ämnet har publicerats. Den 24-åriga kvinnan vi rapporterar, med mild mental retardation och cerebellär ataxi, diagnostiserades med fullständig primär cerebellär agenes baserad på CT-och MR-skanningar. Denna patient presenterar med fullständig cerebellumagenes med en fullständig brist på de efferenta och afferenta lemmarna i cerebellum, en relativt normalstor bakre fossa, en normal hjärna och ryggrad utan syringomyelia eller encefalocele. Detta fall är det nionde rapporterade fallet av denna diagnos.

cerebellum är en komplex region i den mänskliga hjärnan som är ansvarig för främst motoriska, men också icke-motoriska funktioner. Efter födseln fortsätter cerebellum att utvecklas i många månader, vilket gör det sårbart för utvecklingsstörningar (Alkan, 2009). Detaljer om cerebellär utveckling kan ge ledtrådar om huruvida cerebellära rester bidrar till normal funktion även efter agenes. Cerebellum uppstår från det kaudala segmentet av mellanhjärnan och det rostrala segmentet av bakhjärnan och medulla från det kaudala segmentet av bakhjärnan. Mesencephalon skiljer sig från mellanhjärnan och pons från rostralsegmentet i bakhjärnan. Cerebellär agenes åtföljd av minskning av hjärnstammens storlek är sannolikt en följd av allvarlig förlust av cerebellära strålningar (Barkovich et al., 2007; Alkan, 2009). Vermis och flocculonodular loben är de äldsta delarna under utvecklingen av cerebellum, därför är vanligtvis observerade cerebellära rester vanligtvis flocculus, anterior quadrangular lobe eller vermis, vilket möjligen ger en viss återstående cerebellär funktion hos patienter med subtotal cerebellär agenes (Sener och Jinkins, 1993).

de flesta individer med fullständig primär cerebellär agenes är spädbarn eller barn med svår psykisk nedsättning, epilepsi, hydrocefali och andra grova skador i CNS. I ännu mer sällsynta fall har vuxna upptäckts med uppenbar fullständig primär cerebellär agenes, men detaljerade neurologiska beskrivningar av dessa fynd hos en levande vuxen saknas. Komplett primär cerebellär agenesdiagnos sker vanligtvis genom obduktion. Cerebellär brist uppstår mycket tidigt i embryogenesen och utvecklingsplasticiteten och funktionell kompensation med den återstående hjärnvävnaden är anmärkningsvärd. I vårt fall resulterar fullständig frånvaro av cerebellum endast i mild till måttlig motorisk brist, dysartri och ataxi, även om det är tydligt närvarande, var mindre än vad som skulle förväntas i fullständig frånvaro av cerebellum. Detta överraskande fenomen stöder begreppet extracerebellär motorsystemplasticitet, särskilt cerebellumförlust, som inträffar tidigt i livet. I denna serie av nio levande fall (Tabell 1) var tre patienter män, sex kvinnor. En patient noterades av konsanguinitet medan andra inte hade någon familjehistoria av genetiska störningar och deras syskon rapporterades som neurologiskt normala. Alla patienter var relaterade till händelselös graviditet och förlossning och blodantal, Kemi och serologiskt test var normala. Endast en patient (Sener och Jinkins, 1993) var helt normal i neurologiska undersökningar (tre mental utveckling normal). De övriga åtta patienterna visade alla cerebellära symtom från motor, språk till mental utveckling. En patients diagnos av fullständig agenes av cerebellum vittnades genom operation för att öppna den bakre fossa. Hos de nio levande patienterna kännetecknades åtta patienter med fullständig eller nästan fullständig cerebellär agenes av motorisk dysfunktion och nedsatt utveckling. Vi drar slutsatsen att cerebellum är nödvändigt för normal motor, språkfunktionell och mental utveckling även i närvaro av funktionskompensationsfenomenet. Framtida studier med funktionell MR kan hjälpa till att svara på om någon funktionell aktivitet kvarstår i de små cerebellära resterna i subtotal cerebellär agenes eller i cortex i fullständig cerebellär agenes. Från familjens historia i denna serie kan vi också dra slutsatsen att primär cerebellumagenes inte är en ärftlig sjukdom och sannolikt är det ett heterogent tillstånd. Denna sjukdom är inte kandidat för operation, och heteropatibehandling skulle ge ett bra resultat.

Embryologiskt utvecklas det mänskliga cerebellumet som en cellulär proliferation från rhombencephalons dorsala region. Grova cerebellära anomalier kan vara associerade med många missbildningar i den bakre Fossen, inklusive det kortikala skiktet, vaskulär, stigande och nedåtgående fasciculus av telencephalon med cerebellum etc. De vaskulära förändringar som induceras av cerebellum missbildningar är inte väl karakteriserade, och få data finns tillgängliga som behandlar effekten av fullständig primär cerebellumagenes på kärlsystemet. Pascual-Castroviejo (1978) rapporterade sin studie av arteriella förändringar i olika typer av cerebellära defekter och fann att den bakre underlägsna cerebellärartären var hypoplastisk eller aplastisk i ett stort antal fall. I fall av extremt allvarlig cerebellär missbildning med nästan fullständig agenes av vermis och hemisfärerna är cirkulationen ganska dålig och de bakre fossaartärerna är mycket tunna. I det här fallet finner vi att alla de bakre cirkulationsblodkärlen, inklusive den bilaterala bakre inferior cerebellära artären, främre inferior cerebellär artär och överlägsen cerebellär artär, är helt defekta. Slutsatsen att svårighetsgraden av den bakre Fossas vaskulära förändringar är direkt relaterad till graden av cerebellär hypoplasi kan vara rimlig. Åtminstone visar vårt fall detta faktum.

de överlägsna, mellersta och underlägsna cerebellära pedunclesna är de stora vita matterna som kan identifieras som förbinder hjärnstammen med cerebellum vid 1.5 T magnetfältstyrka. Den överlägsna cerebellära peduncleen, som härrör från dentatkärnan, är huvudvägen som förbinder cerebellum med thalamus. Den mellersta cerebellära peduncleen är en del av pontocerebellarkanalen, medan den underlägsna cerebellära peduncleen, som har afferenta och efferenta anslutningar relaterade till cerebellum, härstammar i caudal medulla oblongata, korsar ponsen och skickar grenar in i cerebellär cortex. Hittills finns det inga publicerade rapporter där författarna beskriver diffusionsspänningsavbildningsfynd i primär cerebellumagenes. Opublicerade data från våra egna forskningsprojekt visar en onormal, inga afferenta eller efferenta fibrer som förbinder pontinkärnorna med cerebellum. Pons hypoplasi, manifesterar sig som volymminskning av pontine framträdande i Mr, tillskrivs brist på dessa fibrer. Men är orienteringen och dekussationsfibrerna bevarade i subtotal cerebellumagenes? Cortico-pontine fibrer som projicerar till pontine kärnor härstammar genom cerebral peduncle vilket resulterar i den normala formen av cerebral peduncle.

medfödda tillstånd som påverkar cerebellum är inte ovanliga, de vanligaste formerna är Dandy-Walker-missbildningen och Chiari-missbildningen. Därför innefattar differentialdiagnosen av primär cerebellumagenes dessa två missbildningar. Dandy-Walker diagnostiseras lätt på grundval av den klassiska triaden: (i) fullständig eller partiell agenes av vermis; (ii) cystisk utvidgning av den fjärde ventrikeln; och (iii) förstorad bakre fossa, med uppåtgående förskjutning av de tvärgående bihålorna, tentorium och torcula. Det kan också åtföljas av andra utvecklingsanomalier som callosal agenes, men hjärnstammen är normal. Chiari missbildning, indelad i fyra typer, är en vanlig missbildning av hjärnan där cerebellum sticker ut i ryggradskanalen, vilket orsakar många symtom, främst på grund av obstruktion av CSF-utflöde. Typ i, vanligtvis svår att diagnostisera och inte uppenbar ofta fram till vuxen ålder, hänvisar till förlängning av cerebellära tonsiller som tvingar utsprång genom basen av skallen. Typ II inkluderar herniation av cerebellär vermis, hjärnstam och fjärde ventrikel genom foramen magnum, associerad med myelomeningocele och flera hjärnanomalier. Hydrocephalus och syringomyelia är vanliga, och den bakre fossan är ofta liten. Typ III, den allvarligaste formen av bakhjärnbråck, täcker fall med herniation av cerebellum och hjärnstam i bakre encefalocele. Typ IV är ett extremt sällsynt tillstånd med få patienter rapporterade i litteraturen. Det kännetecknas av förlust av cerebellär utveckling, hypoplasi och minskad cerebellumstorlek. Det kan förekomma som en sällsynt autosomal recessiv sjukdom (Wichman et al., 1985; Mathews et al., 1989). Med tanke på de tidigare beskrivningarna av anatomiska förändringar relaterade till Chiari missbildning IV är det vår åsikt och slutsats att den faktiskt representerar primär cerebellär agenes.