November 2013 markerade början på Sonia Dolingers kamp med svår trötthet, huvudvärk och enorm sinussmärta. ”Jag kände mig som om jag hade mononukleos”, säger hon. ”Jag sov i timmar, och när jag vaknade kände jag att jag behövde sova mer.”
Dolinger, då 39, hade anmält sig till ett masterprogram vid University of Maryland i syfte att ta hand om patienter med cancer. Hon var en mamma tre-den yngsta bara 5 år gammal — och hade varit en heltid vårdgivare till sin mamma, som just hade dött av äggstockscancer. ”Jag försökte tillskriva tröttheten till sorg eller stress, men cancer var alltid bakom mig”, säger hon.
hon besökte sin primärvårdsläkare, som upptäckte svullna lymfkörtlar nära Dolingers öra. Blodprov avslöjade ett högt antal vita blodkroppar. Desperat att komma till botten av hennes symtom bad Dolinger en öron -, näs-och halsspecialist att ta bort och testa en av noderna. Diagnos: kronisk lymfocytisk leukemi (CLL), en cancer i lymfocyterna eller B-cellerna, som börjar i benmärgen och migrerar till blodet och ibland till lymfkörtlar.
CLL slår mer än 20 000 människor i USA varje år, enligt American Cancer Society, och drabbar fler män än kvinnor. Vissa studier tyder på att personer som utsattes för Agent Orange, en giftig herbicid som användes i Vietnamkriget, har större risk att utveckla CLL. Andra pekar på genetiska riskfaktorer: Människor som har en första graders släkting med CLL är två till fyra gånger mer benägna att utveckla sjukdomen. Men för de flesta människor med CLL, inklusive Dolinger, sjukdomen härrör från behandlas en dålig hand.
i CLL bygger leukemiceller långsamt upp i benmärgen och tränger så småningom ut normala vita blodkroppar, röda blodkroppar och blodplättar. Eftersom kännetecknet för CLL är onormalt blodarbete, upptäcker de flesta patienter att de har sjukdomen nästan av misstag under en rutinkontroll. ”Analogin jag använder med mina patienter är att leukemiceller är som ogräs som växer i din trädgård. Om det är chockfullt av ogräs, kan de goda grejerna inte växa igenom”, säger Dr.David L. Porter, Jodi Fisher Horowitz Professor i leukemi care excellence vid Perelman School of Medicine och chef för cellterapi och transplantation vid Penn Medicine i Philadelphia.
historiskt sett ansåg läkare CLL en obotlig sjukdom med begränsade behandlingsalternativ, varav ingen var botande. Patienterna svarade antingen på initial behandling, ibland i många år, innan de slutligen återföll eller deras sjukdom förvärrades inom sex månader efter initial behandling (refraktär KLL). Nu har läkare fler verktyg än någonsin i sin arsenal för att bekämpa CLL, inklusive mer än ett halvt dussin kemoterapifria regimer.
”behandlingslandskapet för CLL har dramatiskt förändrats under det senaste decenniet, både för personer med återkommande sjukdom och personer som får frontlinjebehandling”, säger Dr.Nitin Jain, docent vid Institutionen för leukemi vid University of Texas MD Anderson Cancer Center i Houston. ”Med utvecklingen av riktade terapier, inklusive singelmedel och kombinationsregimer, uppnår patienter mer hållbara remissioner och bättre livskvalitet.”
forskare förstår fortfarande inte helt vad som utlöser CLL eller hur man definitivt stoppar det från att utvecklas. De vet inte varför CLL ofta återvänder efter behandling eller varför vissa patienter inte svarar alls. Många människor upplever återkommande sjukdom i flera år och kräver flera behandlingskurser. Lyckligtvis, med nya behandlingsalternativ och kombinationsterapier, övergår CLL alltmer från en obotlig kronisk sjukdom till en en gång-och-bli-klar cancer.
behandling ODYSSEY
när patienter som Dolinger får en CLL-diagnos känner de ofta att deras framtid raderas. ”Att höra orden” obotlig sjukdom ”var som att få en spark i tarmen”, säger Dolinger.
efter att ha skurat internet för svar lärde Dolinger om en potentiellt botande behandling som heter Imbruvica (ibrutinib). ”Jag minns att jag läste om en patient som tog Imbruvica medan han var på hospice. Inom några veckor hade han sitt liv tillbaka, ” säger Dolinger. ”Det gav mig hopp.”
hon gick med i en online supportgrupp där veteranpatienter med CLL alla sa samma sak: se en CLL-specialist. Inom två månader satt Dolinger framför Dr. Bruce Cheson, biträdande chef för avdelningen för hematologi/onkologi vid Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center i Washington D. C. Cheson har behandlat patienter med CLL i årtionden, men under Dolingers första besök med honom berättade han för henne att den bästa kursen var att inte göra någonting. Han ordinerats Adderall, en medicin för attention deficit hyperactivity disorder, att lindra hennes trötthet och sätta henne på en check-in schema för att övervaka hennes blodnivåer.
till skillnad från fasta tumörer-av, säg bröst, prostata och lunga — där fokus är tidig upptäckt och omedelbar behandling, är första linjens tillvägagångssätt för CLL ibland att titta och vänta. Med anor från 1980-och 1990-talet rapporterade flera studier inga överlevnadsfördelar från att behandla CLL vid diagnos. ”Om vi hoppar in i behandlingen för snabbt riskerar vi att utsätta patienter för toxicitet utan någon fördel”, säger Dr.Tanya Siddiqi, en hematolog-onkolog vid City Of Hope i Duarte, Kalifornien.
läkare baserar beslutet att behandla på bevis på sjukdomsprogression enligt riktlinjer som fastställts av International Workshop om kronisk lymfocytisk leukemi. Faktorer inkluderar saker som förstorade lymfkörtlar, mjälte eller lever; minskade blod-och trombocytantal; bevis på autoimmun hemolytisk anemi; och försvagande, influensaliknande symtom. När
det är dags för behandling, har läkare en massa medicineringsalternativ, till exempel:
- kemoterapi, såsom Fludara (fludarabin), Bendeka (bendamustin) och Cytoxan (cyklofosfamid).
- riktade terapier-kinashämmare för att blockera tillväxtvägarna för cancerceller, såsom Imbruvica och Zydelig (idelalisib) och Bcl-2-proteiner för att reglera celltillväxt och celldöd, såsom Venclexta (venetoklax).
- monoklonala antikroppar som fäster vid ett specifikt protein (CD20) på ytan av B-celler som bidrar till sjukdomen och dödar cellerna, såsom Rituxan (rituximab), Arzerra (ofatumumab) och Gazyva (obinutuzumab).
när 71-årige Terry Evans fick en diagnos av CLL år 2000 var de mest effektiva behandlingsalternativen kemoimmunoterapi (en tre-läkemedelscocktail av Fludara, Cytoxan och Rituxan, mer känd som FCR) och en benmärgstransplantation. En datateknikchef för staden Long Beach, Kalifornien, Evans seglade i flera år med nästan inga symtom.
”jag antog att jag var en del av de lyckliga 20% till 30% av patienterna som inte behöver behandling”, säger han. Evans gick i pension 2005. Sedan 2007 fördubblades hans antal vita blodkroppar inom en månad. Det fördubblades igen följande månad. Han började uppleva nattsvett, trötthet och muskelsvaghet och gick ner i vikt. ”Jag var så svag att jag var tvungen att sitta ner efter en dusch bara för att torka av”, säger han.
det var då han bestämde sig för att se en specialist. Det visade sig att Evans hade utvecklat autoimmun hemolytisk anemi, en komplikation av CLL där immunsystemet attackerar sina egna röda blodkroppar. ”Läkaren tittade på mitt blod under mikroskopet och tog mig till sjukhuset”, säger Evans. ”Om jag inte hade kommit in, sa doktorn att jag skulle ha varit död inom 48 timmar.”
när hans autoimmuna tillstånd var under kontroll gick Evans med i en klinisk studie med tre läkemedel som undersökte en Bcl-2-hämmare som heter navitoclax (tidigare ABT-263), Bendeka och Rituxan. Hans blodnivåer återvände alla till det normala under behandlingen, men regimen orsakade kaos på hans leverenzymer och tvingade honom att hoppa av rättegången.
två år senare registrerade han sig i en annan rättegång som jämförde Imbruvica med Arzerra. Han deltog i båda grupperna av rättegången och återföll sedan igen. I maj 2017 gick Evans med i en tredje rättegång, där han stannade på Imbruvica och lade till Venclexta. ”Inom en månad på den kombinerade regimen var mina blodnummer De lägsta de hade varit på åtta år”, säger Evans. ”Min läkare gjorde ett test för minimal restsjukdom (MRD), testade en av 100 000 celler och kunde inte hitta någon CLL i min kropp.”
denna typ av behandling merry-go-round är normen för patienter med CLL, men bevis på MRD bland behandlade patienter blir också allt vanligare. När Dolinger doppade tårna i behandlingspoolen i November 2016 föll kemoterapiregimer för CLL i favör och nya agenter som Evans senaste drogcocktail blev standardterapi. Flera studier rapporterade att dessa medel gav bättre resultat med färre toxicitetsproblem.
starta en riktad ATTACK
det finns bevis för att riktad terapi, såsom Imbruvica, kan minska infektionshastigheten över tid och kan hjälpa till att rekonstruera patienternas immunsystem. Experter som Dr. John Allan, biträdande professor i medicin vid Avdelningen för hematologi och medicinsk onkologi vid New York-Presbyterian och Weill Cornell Medicine i New York City, hävdar att i synnerhet Imbruvica är så effektiv för att förändra CLL: s naturhistoria att behandlade patienter kan närma sig den allmänna befolkningens livslängd.
i juli visade en studie som inkluderade mer än 500 patienter med nydiagnostiserad CLL att kombinationen av Imbruvica och Rituxan stoppade utvecklingen av leukemi hos 89,4% av deltagarna ungefär tre år senare jämfört med 72.9% av dem som fick den traditionella kemoterapikombinationen-FCR. Dessutom jämfördes 98,8% av de personer som fick kombinationen vid tre år med 91,5% av dem som fick traditionell behandling.
för närvarande undersöker forskare en kombinationsterapi som parar Imbruvica med Venclexta, samma behandling som Evans har tagit. I en 2019 New England Journal of Medicine studie rapporterade forskare att efter 12 cykler av de kombinerade medicinerna hade 88% av deltagarna inga tecken på cancer och 61% hade remission med odetekterbar MRD. Forskare testar också om en tre-läkemedelsbehandling-Imbruvica, Venclexta och Gazyva — kan ytterligare förbättra svaren.
”nackdelen är att många av dessa alternativ är livslånga terapier, och varje alternativ introducerar en viss nivå av toxicitet”, säger Porter. ”Det är därför” watch and wait ” är den föredragna första linjens strategi.”Eftersom det finns två typer av CLL — snabbväxande och långsamt växande — titta noga är nyckeln. Båda typerna av patienter ser likadana ut i kliniken men har olika blod -, genetiska och proteinmarkörer.
dessa markörer hjälper läkare att identifiera inte bara vilka patienter som är mest benägna att utvecklas utan också vilken form av terapi som kan fungera bäst. ”Några av dessa riskfunktioner förändras över tid och som svar på olika agenter”, säger Siddiqi. ”Så innan en patient börjar behandling, byter läkemedel eller går på en ny behandling, bör de få prognostiska markörer kontrollerade igen.”
när väntetiden är över beror den bästa initiala behandlingen på patientens ålder, medicinska problem, orsak till behandling och personliga preferenser. Vissa patienter föredrar ett oralt läkemedel framför infusioner, andra vill undvika livslång terapi, och andra har fortfarande låg tolerans för biverkningar. ”Så vi kan välja och välja och skräddarsy behandlingar med dessa olika alternativ”, säger Allan.
när Dolingers tid kom, arbetade hon heltid som senior kampanjchef för leukemi & lymfom Society. Hon började forska kliniska prövningar och, med sin läkares vägledning, inskrivna i en tre-drog rättegång vid Ohio State University undersöker Gazyva, Imbruvica och Venclexta. ”Det var en av de första kliniska prövningarna med en definitiv stopppunkt: 16 månader”, säger Dolinger. ”Jag sa till barnen att jag skulle få behandling i ett annat tillstånd, och jag skulle komma tillbaka och bli bättre — och det var vad jag verkligen trodde.”
men hennes razzia i behandlingsutrymmet var upprörande. Liksom de flesta patienter fick Dolinger en infusionsreaktion efter sin första dos av Gazyva. Som cancerceller dör i drivor, patienter upplever ofta illamående, influensaliknande symtom och täthet i bröstet. Natten av hennes första behandling, Dolinger vaknade i sitt hotellrum dränkt i svett, febrig och ont överallt. ”Jag gick direkt till ER,” säger hon. ”Jag hade betydande leverskador från behandlingen, så de höll mig för observation. Sedan blev jag septisk och en av mina lungor kollapsade.”
Dolinger återhämtade sig från reaktionen, upptäckte att hennes vita blodkroppar hade sjunkit till det normala intervallet och fortsatte försöket. Sex månader efter hennes första behandling visade en benmärgsbiopsi inga tecken på sjukdom i hennes system — 90% av hennes celler hade varit CLL-positiva i början av försöket. Hon avslutade 16 månaders rättegång. Hon behöll sin MRD-negativa status efter försöket men upplevde allvarliga biverkningar som sträcker sig från infektioner till binjurinsufficiens som varade ett helt år. ”Jag börjar just nu känna mig normal igen”, säger hon.
ett stort frågetecken
varje patient med CLL har en annan sjukdomsbana. Vissa patienter tittar och väntar i årtionden. Andra får en första behandling med kemoterapi eller en riktad behandling och går i remission på obestämd tid. Men den typiska KLL-kursen involverar perioder med sjukdomsfri remission varvat med behandling.
oavsett vilka camp-patienter som hamnar i saknas data om långsiktiga resultat. ”Några av dessa nya agenter som Imbruvica har bara funnits sedan 2010, så vi vet inte vad effekterna av långvarig, kontinuerlig behandling är”, säger Allan. ”Dessutom används många av dessa terapier på obestämd tid, så länge de är effektiva. Till en kostnad av mer än $100,000 varje år är det oerhört dyrt.”
även när behandlingen fungerar återfaller patienterna ofta. När det händer kan chimär antigenreceptor (CAR) – T-cellterapi vara ett alternativ. Med denna terapi tar läkare bort en persons
T-celler, omforma dem för att känna igen ett CLL-specifikt protein som kallas CD19 och placera dem tillbaka i patienten för att bekämpa cancerceller. Men till skillnad från livslång riktad terapi är CAR – T-cellterapi en engångsbehandling-en som sannolikt kommer att fortsätta att testas och skjutas längre upp i behandlingskedjan.
” det har varit häpnadsväckande resultat hos mycket eldfasta patienter som inte har några andra alternativ. Vissa patienter är många år ute, utan detekterbar sjukdom i sina kroppar”, säger Allan. Det största problemet: bara 25% till 35% av patienterna uppnår varaktiga remissioner, eller inga tecken på cancer under en rimlig tid.
även dessa siffror börjar skifta. Vid City Of Hope följde Siddiqis team 23 patienter med eldfast CLL i en median på nio månader och upptäckte att mer än 80% av dem uppnådde Total remission med cirka 45% fullständiga remissioner och cirka 70% hade MRD-negativa resultat i deras blod-och benmärgsbiopsier inom en månad efter mottagandet av CAR-T-celler. Dessa resultat var hållbara vid tre -, sex-och nio månaders uppföljning och tre patienter har nu följts i mer än ett år utan återfall. ”Nu undersöker vi om kombinationen av CAR-T-cellterapi med Imbruvica kan ge ännu bättre svar”, säger Siddiqi.
under tiden känner människor som Dolinger och Evans lite som om de spelar rysk roulette. Dolingers försök avslutades i februari 2018, och hon har fokuserat på att stärka sitt immunsystem sedan dess. Evans har varit på Imbruvica / Venclexta-regimen i nästan 14 månader, och hans blodmarkörer förblir i det normala intervallet. ”Men jag ser alltid ett steg framåt, bara om jag återfaller igen”, säger han.
forskare tror alltmer att det finns anledning till hopp. Även om dessa nyare, mer kraftfulla medel ännu inte är kända för att vara botande, börjar antalet patienter med eldfast CLL krympa. ”Det finns fortfarande patienter som utvecklar resistens även mot de nyare agenterna, men de utgör en mindre och mindre andel av CLL-patienter”, säger Porter.
med introduktionen av nya och bättre terapier förvandlas CLL långsamt från en kronisk sjukdom som kräver livslång behandling till en cancer som läkare kan utrota. ”Vi vet inte om vi är där ännu, men jag tror att vi kan börja tänka på att eventuellt bota det”, säger Porter.
människor som Evans och Dolinger kämpar för orsaken, deltar i kliniska prövningar, ökar medvetenheten om nya terapier och till och med samlar in pengar för att främja forskning mot botemedel. Sedan behandlingen påbörjades 2008 har Evans hjälpt patienter med nydiagnostiserad och eldfast sjukdom i stödgruppsinställningen. Genom sitt arbete med CLL Society hjälpte Evans att etablera mer än 31 CLL-specifika supportgruppskapitel över hela USA. och två i Kanada. ”Training support group facilitators har blivit som en andra karriär för mig”, säger han.
genom sitt arbete vid leukemi & lymfom Society har Dolinger också en karriär i CLL-världen. För henne handlar det om att vidta åtgärder snarare än att sitta på sidan — och det har blivit en familjeaffär. ”Mina söner har kollektivt höjt 60 000 dollar för CLL-forskning”, säger hon. ”Det är deras sätt att göra något för att hjälpa mamma.”