definitioner av cytomegalovirusinfektion och sjukdom hos transplantatmottagare

Abstrakt

cytomegalovirus (CMV) infektion och sjukdom är viktiga orsaker till sjuklighet och dödlighet bland transplantatmottagare. För att utveckla konsekvent rapportering av CMV i kliniska prövningar utvecklades och publicerades definitioner av CMV-infektion och sjukdom. Denna studie syftar till att uppdatera definitionerna av CMV på grundval av den senaste utvecklingen inom diagnostiska tekniker, samt att lägga till dessa definitioner begreppet indirekta effekter orsakade av CMV.

under det senaste decenniet har stora framsteg uppnåtts när det gäller hantering av cytomegalovirus (CMV) infektion och sjukdom. Dessa framsteg har möjliggjorts genom utveckling av nya diagnostiska tekniker för detektering av viruset och genom utförande av prospektiva kliniska prövningar av antivirala medel. Det var uppenbart tidigt i utvecklingen av dessa framsteg att det skulle vara av värde om liknande definitioner av viktiga begrepp kunde användas i dessa studier för att möjliggöra jämförelse av resultat från olika försök. Därför utvecklades och publicerades en första uppsättning CMV-definitioner som en del av proceedings of the 4th International CMV Conference i Paris 1993 . Dessa definitioner uppdaterades vid den 5: e internationella CMV-konferensen i Stockholm 1995 och har sedan dess använts i många publicerade studier.

sedan 1995 har dock många nya utvecklingar inom diagnostisk teknik inträffat och nya koncept, såsom de indirekta effekterna av CMV, har erkänts. Därför är syftet med denna rapport att uppdatera och utöka de publicerade definitionerna av CMV, med hänsyn till aktuell kunskap. Definitionerna har utvecklats främst för applicering på transplantatmottagare, men de kan också tillämpas på andra immunkompromitterade individer. Vi inser att dessa definitioner delvis är olämpliga för applicering på HIV-infekterade patienter.

direkta effekter

CMV-infektion

”CMV-infektion” definieras som isolering av CMV-viruset eller detektion av virala proteiner eller nukleinsyra i någon kroppsvätska eller vävnadsprov. Det rekommenderas att både källan till de testade proverna (t.ex. plasma, serum, helblod, perifera blodleukocyter, CSF, urin eller vävnad) och den använda diagnostiska metoden beskrivs tydligt.

CMV-detektion i blod

flera specifika definitioner för CMV-detektion i blod rekommenderas.

viremi. ”Viremia” definieras som isolering av CMV genom kultur som innefattar användning av antingen standard-eller skalflasktekniker.

Antigenemi. ”Antigenemi” definieras som detektering av CMV pp65 i leukocyter.

Dneemi. ”Dneemi” definieras som detektion av DNA i prover av plasma, helblod och isolerade perifera blodleukocyter eller i buffy-coat-prover. Det finns flera tekniker tillgängliga för detektion av Dneemi, inklusive PCR-baserade tekniker, hybridfångst och DNA-analys med grenad kedja. Testerna kan vara antingen kvalitativa eller kvantitativa. För kvantitativa tester bör den teknik som används för kvantifiering specificeras. Det rekommenderas att sanna kvantitativa, snarare än semikvantitativa, tekniker används för att mäta virusbelastningen.

Rnemi. ”Rnemia” definieras som detektion av RNA (t.ex. genom nukleinsyrasekvensbaserad amplifiering eller icke—kommersiellt omvänt transkriptas–PCR) i prover av plasma, helblod eller isolerade perifera blodleukocyter eller i buffy-coat-prover.

primär CMV-infektion

”primär CMV-infektion” definieras som detektering av CMV-infektion hos en individ som tidigare befunnits vara CMV-seronegativ. Utseendet av de novo – specifika antikroppar hos en seronegativ patient kan också vara acceptabelt för diagnos av CMV, förutsatt att passiv överföring av antikroppar via immunoglobulin eller blodprodukter kan uteslutas.

återkommande infektion

”återkommande infektion” definieras som ny detektion av CMV-infektion hos en patient som tidigare har dokumenterat infektion och som inte har haft virus upptäckt under ett intervall på minst 4 veckor under aktiv övervakning. Återkommande infektion kan bero på reaktivering av latent virus (endogent) eller reinfektion (exogen).

återinfektion. ”Reinfektion” definieras som detektering av en CMV-stam som skiljer sig från den stam som var orsaken till patientens ursprungliga infektion. För fall där infektion kan demonstreras vid 2 olika tillfällen kan reinfektion dokumenteras genom sekvensering av specifika regioner i virusgenomet eller genom att använda en mängd olika molekylära tekniker som undersöker gener som är kända för att vara polymorfa. Reinfektion diagnostiseras om de 2 stammarna är distinkta. Reinfektion kan också härledas om patienten utvecklar nya immunsvar mot epitoper som är kända för att vara polymorfa; emellertid måste interferens från passiv antikropp uteslutas.

reaktivering. Reaktivering antas om 2-stammarna visar sig vara oskiljbara antingen genom sekvensering av specifika regioner i virusgenomet eller genom att använda en mängd olika molekylära tekniker som undersöker gener som är kända för att vara polymorfa.

CMV End-organsjukdom

ett allmänt problem innebär Hur man rapporterar kopatogener tillsammans med CMV. Varje patogens relativa betydelse är ofta svår att bedöma, och därför är det viktigt att förekomsten av kopatogener rapporteras tydligt.

lunginflammation. ”CMV lunginflammation” definieras av närvaron av tecken och/eller symtom på lungsjukdom i kombination med detektering av CMV i bronkoalveolär sköljvätska eller lungvävnadsprover. Detektion av CMV bör utföras genom virusisolering, histopatologisk testning, immunhistokemisk analys eller in situ hybridisering. Detektion av CMV med enbart PCR kan vara för känslig för diagnos av CMV-lunginflammation och är därför otillräcklig för detta ändamål. Förekomsten av svampkopatogener, såsom Aspergillus-arter, tillsammans med radiologiska tecken som är typiska för Aspergillus lunginflammation (t. ex., ett halotecken eller ett halvmånetecken) indikerar svamppneumoni snarare än CMV-lunginflammation.

Gastrointestinal sjukdom. ”CMV gastrointestinal disease” definieras genom identifiering av en kombination av kliniska symtom från övre eller nedre mag-tarmkanalen, fynd av makroskopiska slemhinneskador vid endoskopi och demonstration av CMV-infektion (genom kultur, histopatologisk testning, immunhistokemisk analys eller in situ hybridisering) i ett biopsiprov i mag-tarmkanalen. Detektion av CMV med enbart PCR är otillräcklig för diagnos av CMV gastrointestinal sjukdom. Patienter med CMV-sjukdom som involverar tarmkanalen har vanligtvis slemhinneavvikelser som kan ses av endoskopisten, men utseendet på några av dessa lesioner är subtilt. Spektrumet av endoskopiska lesioner är varierande och sträcker sig från fläckigt erytem, utsöndringar och mikroerosioner till diffust edematös slemhinna, till flera slemhinnorosioner, till djupa sår och pseudotumorer. Det diagnostiska utbytet för CMV är högre när slemhinneavvikelser är riktade för studier. Om CMV detekteras i normal slemhinna nära en lesion som överensstämmer med de som är typiska för CMV-infektion, kan detta accepteras som CMV gastrointestinal sjukdom.

hepatit. ”CMV hepatit” definieras av fynd av förhöjda bilirubin-och / eller enzymnivåer under leverfunktionstestning, frånvaro av någon annan dokumenterad orsak till hepatit och detektering av CMV-infektion (genom kultur, psykopatologisk testning, immunhistokemisk analys eller in situ hybridisering) i ett leverbiopsiprov. Detektion av CMV med enbart PCR är otillräcklig för diagnos av CMV-hepatit eftersom det kan innebära närvaron av övergående viremi. Dokumentation av CMV (dvs genom immunhistokemisk analys) i levervävnaden behövs. Andra patogener, såsom hepatit C-virus, kan vara närvarande utan att utesluta diagnosen CMV-hepatit.

CNS-sjukdom. ”CNS-sjukdom” definieras genom identifiering av CNS-symtom tillsammans med detektering av CMV i CSF-prover, genom odling eller PCR, eller i hjärnbiopsiprover, genom odling, histopatologisk testning, immunhistokemisk analys eller in situ hybridisering.

retinit. Lesioner som är typiska för CMV-retinit måste bekräftas av en ögonläkare.

nefrit. ”CMV-nefrit” kan definieras genom detektering av CMV-infektion (genom odling, immunhistokemisk analys eller in situ hybridisering) tillsammans med identifiering av histologiska egenskaper hos CMV-infektion i ett njurbiopsiprov erhållet från en patient med nedsatt njurfunktion. Detektion av CMV med enbart PCR är otillräcklig för diagnos av CMV-nefrit. Vidare uppfyller detektion av CMV i urinen hos en patient med njursvikt inte definitionen av CMV-nefrit.

cystit. ”CMV cystitis” definieras genom detektering av CMV-infektion (genom kultur, immunohistokemisk analys eller in situ hybridisering) tillsammans med identifieringen av konventionella histologiska egenskaper hos CMV-infektion i ett blåsbiopsiprov erhållet från en patient med cystit. Detektion av CMV med enbart PCR är otillräcklig för diagnos av CMV-cystit. Vidare uppfyller detektion av CMV i urin i kombination med identifiering av symtom inte definitionen av CMV-cystit.

myokardit. ”CMV-myokardit” definieras genom detektering av CMV-infektion (genom kultur, immunhistokemisk analys eller in situ hybridisering) tillsammans med identifieringen av konventionella histologiska egenskaper hos CMV-infektion i ett hjärtbiopsiprov erhållet från en patient med myokardit. Detektion av CMV med enbart PCR är otillräcklig för diagnos av CMV-myokardit.

pankreatit. Definitionen av CMV-pankreatit kräver detektering av CMV-infektion (genom odling, immunhistokemisk analys eller in situ hybridisering) tillsammans med identifiering av konventionella histologiska egenskaper hos CMV-infektion i ett pankreasbiopsiprov erhållet från en patient med pankreatit. Detektion av CMV med enbart PCR är otillräcklig för diagnos av CMV-pankreatit.

andra sjukdomskategorier. CMV kan också orsaka sjukdom i andra organ, och definitionerna av dessa ytterligare sjukdomskategorier inkluderar förekomsten av kompatibla symtom och tecken och dokumentation av CMV genom biopsi (detektering av CMV med PCR ensam är otillräcklig), med andra relevanta orsaker uteslutna.

CMV-syndrom. Termen” CMV-syndrom ” bör undvikas. Även om det är erkänt att CMV kan orsaka kombinationen av feber och benmärgsundertryckning som vanligtvis används för att definiera sjukdomsenheten, kan samma symtom ha flera andra olika orsaker hos stamcellstransplantationsmottagare, inklusive sådana virusinfektioner som humant herpesvirus 6 (HHV-6), eventuellt humant herpesvirus 7 och adenovirus. Antivirala läkemedel kan ha viss effekt mot dessa virus, vilket gör tolkning av orsakssamband svårt. Således, om termen ”CMV-syndrom” ska användas, måste det endast användas efter att testning har gjorts för HHV-6, åtminstone.

hos mottagare av fast organtransplantation är CMV-syndrom bättre definierat. För närvarande är minimikraven för dess definition den dokumenterade närvaron av feber (temperatur, >38 kcal C) i minst 2 dagar Inom en 4-dagarsperiod, närvaron av neutropeni eller trombocytopeni och detektering av CMV i blod. Det är viktigt att fall av CMV-syndrom skiljer sig från fall av endorgansjukdom när studier rapporteras.

CMV-associerat transplantatsvikt. Flera publikationer har föreslagit att CMV kan inducera transplantatsvikt efter stamcellstransplantation. Det är svårt att definiera CMV-associerat transplantatsvikt, eftersom flera andra möjliga orsaker till transplantatsvikt finns, inklusive transplantatavstötning, återfall av hematologisk sjukdom, läkemedelstoxicitet och infektion med andra virus (t.ex. HHV-6, Epstein-Barr-virus och parvovirus). Om termen ”CMV-associerad transplantatsvikt” ska användas är minimikraven för dess definition allvarlig pancytopeni, benmärgshypoplasi, detektion av CMV (genom odling) i benmärg tillsammans med uteslutning av avstötning, återfall (bestämd med användning av lämpliga tekniker) och HHV-6.

framtida perspektiv

flera nya diagnostiska tekniker är under utveckling, varav de viktigaste är tekniker för bedömning av virusbelastning. Dessa tekniker kan också användas för att definiera endorgansjukdom, men de kan inte införas i ett dokument om definitioner förrän noggrant utförda prospektiva kliniska prövningar har utförts för att jämföra resultaten av virusbelastningsmätningar hos patienter med CMV-sjukdom (enligt nuvarande definitioner) med de hos patienter utan CMV-sjukdom.

indirekta effekter

förutom att direkt orsaka endorgansjukdomar är CMV statistiskt associerat med transplantatavstötning, accelererad ateroskleros och svamp-eller bakteriell superinfektion, som kollektivt kallas ”indirekta effekter” av CMV . CMV-infektion bör ha dokumenterats tidigare än den indirekta effekten som antas vara associerad med CMV. Bevisen för associering av CMV med dessa tillstånd är baserade på epidemiologiska fynd som visar en ökad risk för indirekta effekter orsakade av CMV bland patienter som redan är infekterade med CMV. Andra bevis är baserade på fynd av minskad förekomst av indirekta effekter under försök med antiviral terapi. Detta bevis kommer att ses över kortfattat, tillsammans med postulerade mekanismer.

akut transplantatavstötning

bevis från flera kohortstudier visar att CMV-infektion är förknippad med en ökad risk för akut transplantatavstötning. Detta har visats för mottagare av hjärt -, lung -, njure-och levertransplantationer.

i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie minskade valacyklovir signifikant biopsibekräftad avstötning hos d+R-(CMV-seropositiv donator/CMV-seronegativ mottagare) transplantationsmottagare . Kaplan-Meier-kurvorna presenteras i studien av Lowance et al. ge en uppskattning av tidpunkten för de CMV-inducerade transplantatavstötningarna som förhindras genom profylax.

Transplantation ateroskleros

efter hjärttransplantation var CMV-infektion associerad med större incidens och större svårighetsgrad av koronar ateroskleros och en högre grad av transplantatförlust hos CMV-seropositiva hjärttransplantationsmottagare . I en råttmodell accelererade CMV-infektion hjärt-allograft ateroskleros . Denna effekt kan förhindras genom administrering av profylaktisk ganciklovir . En post hoc-analys av en studie, som visade att profylaktisk administrering av ganciklovir efter hjärttransplantation hämmade CMV-sjukdom, rapporterade att detta läkemedel också minskade förekomsten av ateroskleros . Eftersom risken för att utveckla posttransplantation ateroskleros minskas genom användning av kalciumkanalblockerare, stratifierades patienterna enligt deras användning av sådana läkemedel. I en jämförelse mellan ganciklovir-och placebogrupperna sågs en signifikant skillnad i förekomsten av ateroskleros hos patienter som inte tog kalciumkanalblockerare, men ingen skillnad var uppenbar bland patienter som tog kalciumkanalblockerare.

CMV infekterar och förändrar vaskulär glatt muskelcelltillväxt genom hämning av tumörsuppressorn p53 . Förlust av p53-aktivitet kan underlätta spridning av glatt muskel och därmed ökad intimal tjocklek. CMV-genen US 28 är en kemokinreceptor som orsakar kemotaxi mot en plats för inflammation när den transfekteras till glatta muskelceller . CMV-infektion kan också inducera intracellulära reaktiva syrearter i vaskulära glatta muskelceller och kan sedan använda dem för att underlätta sitt eget genuttryck och replikering via aktivering av NF-kB . CMV kan utöva en prokoagulerande effekt genom att uttrycka glykoproteiner vid ytan av infekterade endotelceller, vilket ökar vidhäftningen av polymorfonukleära leukocyter .

sekundära infektioner

CMV-seropositivitet är en riskfaktor för invasiv svampinfektion hos mottagare av benmärgstransplantationer och levertransplantationer . För hjärttransplantatmottagare kan administrering av profylaktisk ganciklovir minska förekomsten av svampinfektion . En stor randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som involverade njurtransplantationsmottagare visade att valacyklovir kan minska förekomsten av nonherpesvirusinfektioner signifikant I D + R-gruppen . Sekundära infektioner kan utvecklas genom olika mekanismer; till exempel kan CMV störa slemhinneytor, predisponera patienten för superinfektion, eller det kan orsaka förändringar i humoral och cellmedierad immunitet.

de data som presenteras i alla studier som nämns i avsnittet indirekta effekter antyder starkt att de indirekta effekterna av CMV hos transplantatmottagare är verkliga och viktiga, och de föreslår också att framtida studier av antivirala läkemedel bör utformas för att inkludera tillräckligt stora studiepopulationer och väldefinierade slutpunkter så att dessa effekter kan bedömas korrekt.