Cytomegalovirusreaktivering hos ”immunkompetenta” patienter: en uppmaning till vetenskaplig profylax

Cytomegalovirus (CMV) är en välkänd patogen hos immunsupprimerade patienter och har fått ökad uppmärksamhet som en potentiell patogen hos kritiskt sjuka patienter med sepsis. Efter primär infektion utrotas inte detta betaherpesvirus utan etablerar livslång infektion hos sin värd. CMV sprids och blir vilande i flera ändorgan, ett tillstånd som också kallas ”latens” och kan senare återaktiveras av ett antal olika stimuli, inklusive immunsuppression och inflammation (granskad i ). Cirka 60% av befolkningen i USA har smittats med CMV vid 6 års ålder , och därmed har en stor befolkning latent virus, vilket gör dem ”i riskzonen” för reaktivering.

under kritisk sjukdom—och specifikt sepsis-återaktiveras CMV i 20% av dessa latent infekterade individer, ett resultat som nu har reproducerats oberoende av 4 olika grupper . Den molekylära grunden för denna septiska stimulans har utvärderats genom att kombinera djurmodeller av sepsis och CMV-reaktivering och visar att sepsis och dess inflammatoriska kaskad kan utlösa CMV-reaktivering . I detta nummer av tidskriften, von M. har gått utöver enkel epidemiologisk dokumentation av viral aktivitet och har börjat utvärdera de viktiga immunologiska händelserna som kan bidra till eller bero på dessa reaktiveringsepisoder. Reaktivering i denna population har tidigare antagits vara en följd av svårighetsgraden av underliggande immunkompromiss från septisk sjukdom, den inneboende virusbelastningen och kanske svårighetsgraden av reaktiveringsstimulansen. Kritiskt sjuka patienter med sepsis är kända för att vara immunkompromitterade av sin sjukdom, och även om detta inte är avsiktligt nedsatt immunförsvar, vilket ses hos immunsupprimerade individer, har det antagits att denna immunkompromiss predisponerar dem för CMV-reaktivering.

Data i detta nummer tyder på att immunkompromiss i form av nk-celldysfunktion kan ställa in scenen för viral reaktivering. NK-cellaktivitet är kritisk för viruskontroll efter akut infektion såväl som för kontroll av reaktivering . Alla patienter med sepsis visade undertryckande av nk-cellsvar, och dessutom kunde interleukin-2 inte återställa NK-cellfunktionen hos dessa patienter. Tyvärr var det inte så enkelt som det. Även om alla patienter hade nk-celldysfunktion, hade endast 30% av de återaktiverat viruset.

anledningarna till att alla patienter inte hade reaktiverat virus kan ligga hos andra ovannämnda bidragsgivare till reaktivering, nämligen underliggande virusbelastning eller stimulus. Med hjälp av djurmodeller har mina kollegor och jag liksom andra utredare noterat att underliggande virusbelastning är direkt proportionell mot förmågan att återaktivera virus från latens med en septisk stimulans (C. H. C., opublicerade data och ). Dessutom påverkar placeringen av reaktiveringsstimulansen (t .ex. peritoneum vs. blodomlopp) förmågan att återaktivera virus. Ingen av dessa parametrar redovisades i von M Obbller et al.nuvarande rapport eller i andra publicerade data, men utan tvekan bidrar dessa faktorer till benägenheten för virusreaktivering hos en individ. Således finns möjligheten att nk-celldysfunktion predisponerar för CMV-reaktivering men kommer att kräva ytterligare studier.

även om dessa studiepatienter hade en påvisbar defekt i medfödd immunitet, till skillnad från de flesta kliniskt immunsupprimerade patienter, tycktes de upprätthålla T-cellfunktionen. Data tyder på att de flesta patienter med CMV-reaktivering bibehöll t-cellrespons på både CMV och stafylokock enterotoxin B (SEB). Även om deras T-cellsvar på SEB kan vara en begränsad representation av vad som förekommer mer globalt i värdimmunsystemet, tyder det faktum att funktionella T-cellsvar på flera antigener är intakta på att t-cellförsämring inte krävs för att reaktivering ska ske. Detta är en betydande avvikelse från nuvarande tänkande. De flesta aktuella data tyder på att T-celler spelar en viktig roll i underhållet av latens . Att de flesta av deras patienter med sepsis var kapabla och framgångsrika vid montering av T-cellsvar på CMV förklarar varför virusinfektionerna kontrollerades hos dessa patienter men garanterar omvärdering av vikten av både NK-och T-celler för att upprätthålla latens.

eftersom dessa reaktiveringsepisoder ”kontrolleras” av immunsystemet kan man hävda att de inte har någon klinisk konsekvens. Så gott som man kan få veta verkar patienter med reaktivering inte dö av fulminant CMV-sjukdom. Icke desto mindre har kliniska studier som hittills publicerats visat överraskande konsekvent sjuklighet hos dessa patienter . Nonimmunosuppresserade kritiskt sjuka patienter med CMV-reaktivering kräver ökad varaktighet av mekanisk ventilation, långvarig sjukhusvistelse och kan ha förvärrat överlevnaden . Trots detta indicier saknas definitiva kausala data som visar CMV-reaktivering som patogen eller oskyldig åskådare. Således, även om CMV är en väl accepterad patogen hos immunsupprimerade patienter, kvarstår skepticism att CMV är en patogen hos nonimmunosuppresserade kritiskt sjuka patienter.

det finns dock data som stöder argumentet om patogenicitet. En reservoar av latent CMV är lungorna, och detta är en konsekvent plats för reaktivering . Nyligen arbete hos djur har föreslagit att pulmonell CMV-reaktivering inducerad av sepsis orsakar ett överdrivet inflammatoriskt svar-det vill säga både starkare vid början och längre än de inflammatoriska svaren som ses hos icke-infekterade möss . Detta inflammatoriska svar är tillräckligt stort för att orsaka lungfibros hos reaktiverade möss . Data som presenteras i detta nummer av tidskriften kan hjälpa till att förklara detta överdrivna immunsvar. I inställningen av intakt t-cellfunktion kan CMV-reaktivering faktiskt vara mer skadlig än hos dem med t-cellförsämring. Induktion av ett framträdande antiviralt inflammatoriskt svar kan leda till lungskada, och detta kan förklara den långvariga varaktigheten av andningsfel som ses hos patienter med sepsis som upplever reaktivering.

detta lämnar oss med ett dilemma: vad ska man göra med dessa patienter? Det finns få data som stöder behandling av infektion/reaktivering hos nonimmunosuppresserade patienter, och anekdotiska data tyder på att terapi, efter att reaktivering har fastställts, är ineffektiv för att minska sjukligheten . För övrigt, data som presenteras i det aktuella numret av tidskriften av von M Obbller et al. föreslå att de flesta reaktiveringsepisoder kontrolleras och försvinner utan behandling. Som tidigare nämnts tyder nuvarande djurdata på att förekomsten av reaktivering—och, ännu viktigare, immunsvaret mot dessa reaktiveringshändelser—är det som kan orsaka skada . Lyckligtvis verkar antiviral profylax förhindra både reaktivering och dess följdskada. Stöd för kliniska data från transplantatmottagare tyder också på att profylaxstrategier är mest effektiva för att minska morbiditeter associerade med CMV-infektion eller reaktivering . Således bör bevis som tyder på patogenicitet inte längre ignoreras och, tillsammans, antyder att den mest effektiva behandlingen kommer att vara profylax hos de som är i riskzonen.

studier av profylax av CMV-reaktivering hos icke-transplanterade patienter måste utföras medvetet och med viss försiktighet av minst 2 skäl. För det första är patienter med sepsis bland våra mest sjuka och för närvarande tillgängliga antivirala läkemedel som är effektiva mot CMV inte oskyldiga. För det andra måste denna fråga om effektivitet närma sig och förhoppningsvis besvaras vetenskapligt. ”Riskfyllda” populationer måste definieras noggrant och vid denna tidpunkt bör inkludera patienter med sepsis och latent infektion. De säkraste och mest effektiva behandlingsstrategierna bör definieras med hjälp av djurmodeller av sepsis och CMV-reaktivering . Dessutom kommer studier att behöva övervaka virusbelastning, för att avgöra om patienter med låg nivå antigenemi kräver behandling och för att hjälpa till att definiera svar på terapi. Vid denna tidpunkt, om antiviral terapi helt enkelt blir vårdstandarden utan korrekt vetenskapligt bevis, kommer vi att möta samma dilemma som har drabbat transplantationskliniker som behandlar CMV-infektion. Det har tagit nästan 2 decennier att bekräfta effektiviteten av CMV-profylax eftersom korrekt kontrollerade profylaxförsök inte utfördes från början.

eftersom övervakning av virusbelastning kommer att spela en central roll för att bedöma svar på terapi i en profylaxstudie, bör en sista punkt på övervakning göras. Arbetet med von M. i detta nummer stöder tidigare observationer att CMV-antigenemi eller Dneemi kanske inte är de mest känsliga metoderna för detektering av CMV-reaktiveringsepisoder. I sin studie, von M Ubbller et al. har definierat 3 distinkta populationer av patienter med sepsis och latent CMV med risk för reaktivering. En grupp hade odetekterbar pp65 och inga förändringar i CMV-reaktiva T-celler, vilket sannolikt representerar de utan CMV-reaktivering. En andra grupp hade reaktivering vilket resulterade i detekterbar pp65-antigenemi, som sedan förmodligen begränsades av T-cellsvar. Den sista gruppen var negativ för pp65-antigenemi men utvecklade CMV-specifika T-cellsvar. Denna grupp representerar sannolikt patienter som hade reaktivering som undkom upptäckt på grund av känsligheten för pp65-antigenemi eller att T-cellsvar kontrollerade innan detekterbar antigenemi inträffade. Det har tidigare observerats att den kraft som immunsystemet svarar på CMV vanligtvis är omvänt relaterad till den detekterade virusbelastningen . Framtida studier av CMV-reaktivering bör således inkludera mätning av CMV-specifik t-cellutvidgning som beskrivs av författarna eller andra liknande metoder som använder cmvspecifika tetramerer för att mäta T-cellsvar .

det är spännande att CMV, en välkänd patogen hos immunsupprimerade patienter, återaktiverar i en delmängd av kritiskt sjuka patienter, som verkar göra värre än de utan reaktivering. Är detta en slump? Troligen inte. Det är dags att erkänna ”elefanten i vårt vardagsrum” , men det måste åtgärdas genom noggrant utformade försök med antiviral profylax hos patienter med risk för reaktivering.