Cytomegalovirusinfektion

är du säker på diagnosen?

symtomatisk infektion med humant cytomegalovirus (CMV) kan förekomma hos nyfödda eller hos immunkompromitterade individer, inklusive de som är infekterade med HIV/AIDS, hematopoietisk stamcellstransplantation (HSCT) mottagare och organtransplanterade mottagare. Symtom på infektion med CMV i sådana populationer är extremt varierande. Immunkompetenta individer uppvisar sällan några symtom på annan sjukdom än ett milt mononukleosliknande syndrom. I detta kapitel klassificeras CMV på följande sätt: cytomegalisk inklusionssjukdom hos nyfödda, CMV-mononukleos i immunkompetent population, CMV hos transplantatmottagare och CMV i AIDS-populationen.

• karakteristiska fynd vid fysisk undersökning

medfödd CMV-sjukdom är den vanligaste orsaken till intrauterin infektion hos människor, och medfödd infektion är den ledande smittsamma orsaken till dövhet och mental retardation i USA. Cytomegalisk inklusionssjukdom hos den nyfödda uppträder efter primär eller återkommande infektion hos en gravid kvinna följt av vertikal överföring av sjukdomen till fostret. Eftersom CMV vanligtvis är asymptomatisk hos immunkompetenta vuxna är diagnos av CMV-infektion hos en gravid kvinna med enbart kliniska manifestationer ganska svår. Av gravida kvinnor med primär CMV-infektion uppvisar mindre än 5% symtom på infektion. Misstanke om CMV-infektion hos fostret kan uppstå när vissa ultraljudsfynd ses, men endast 5-25% av foster infekterade med CMV uppvisar sådana fynd. Resultaten inkluderar ekogen tarm, ascites, fosterhydrops, intrakraniella eller leverförkalkningar, mikrocefali, pleural effusion och tidig debut intrauterin tillväxtbegränsning.

om primär infektion hos modern inträffar under graviditeten, särskilt under första trimestern, är överföringshastigheten cirka 40% jämfört med endast 1% efter sekundär infektion. Tio till femton procent av medfödda infekterade spädbarn kommer att ha symtom vid födseln inklusive intrauterin tillväxtnedgång, mikrocefali, cerebral atrofi, gulsot, trombocytopeni, kramper, hepatosplenomegali, intrakraniella förkalkningar, petechiae och ett ”blåbärsmuffin” – utseende sekundärt till extramedullär erytropoies (Figur 1). Cirka 5% av dessa spädbarn kommer att dö, främst av spridd intravaskulär koagulering, leverdysfunktion eller bakteriell superinfektion. Av de som överlever uppskattar studier att 60-90% kommer att utveckla långvariga neurologiska följder inklusive sensorineural hörselnedsättning (ensidig och bilateral), mental retardation, cerebral pares, paraparesis och nedsatt syn eller blindhet från korioretinit.

Figur 1.

de flesta medfödda infekterade spädbarn (85-90%) har inga tecken eller symtom vid födseln. Emellertid kan 7-15% av kliniskt asymptomatiska patienter utveckla sena följder, inklusive sensorineural hörselnedsättning, vilket är den överlägset vanligaste följden. Hos fostret bör förekomsten av ultraljudsfynd som är misstänkta för CMV-infektion leda till omedelbar testning av fostret.

CMV-infektion hos immunkompetenta patienter är resultatet av akut primär infektion med CMV, oftast i form av CMV-inducerad mononukleos. CMV-infektion bör misstänkas hos en patient med feber, trötthet och sjukdom utan några fysiska undersökningsresultat eller historiska särdrag som pekar på en specifik diagnos. Syndromet är kliniskt oskiljbart från Epstein-Barr-Virus (EBV) infektiös mononukleos. Det finns inga karakteristiska fynd vid fysisk undersökning som definitivt fastställer eller föreslår diagnosen CMV-infektion. I likhet med EBV-infektion utvecklar 80-100% av patienterna ett makulopapulärt, morbilliform utbrott när de ges ampicillin (eller andra penicilliner) under sjukdomen.

andra möjliga hudutslag oberoende av antibiotikabehandling inkluderar erythema nodosum, erythema multiforme, kutan vaskulit, vaskulopati och sklerodermi utan inklusionskroppar. I likhet med EBV-infektion kan patienter infekterade med CMV ha atypiska lymfocyter och mild transaminit, men heterofilfläcktestet hos patienter med CMV är negativt. Sjukdomsförloppet är vanligtvis godartat och självbegränsat. Sällan kan komplikationer utvecklas som inkluderar hemolytisk anemi, mjältinfarkt, interstitiell lunginflammation, trombocytopeni, Guillain-Barre syndrom, meningoencefalit, myokardit, artrit, pleurit och syndrom som involverar gastrointestinala eller genitourära system.

CMV är en av de vanligaste infektionerna som förekommer hos organtransplantation och hematopoietisk stamcellstransplantation (HSCT) mottagare. Utan lämplig profylax kan så många som 30-80% (beroende på givare och mottagare serologisk status) hos dessa patienter uppleva CMV-infektion. Patienter som har fått lever -, njure-eller hjärttransplantationer kan uppvisa antingen CMV-syndrom eller utvecklas till vävnadsinvasiv CMV-sjukdom, den senare resulterar i slutorganskada. CMV-syndrom uppvisar övergående feber och sjukdom som ofta förknippas med leukopeni eller trombocytopeni. Det bör dock noteras att feber kan vara frånvarande hos patienter som får högdos immunsuppression. Vävnadsinvasiv CMV-sjukdom är associerad med specifikt organinvolvering (mag-tarm, pneumonit, nefrit, hepatit, encefalit, myokardit och retinit etc.). Presentation med hepatit, leukopeni och pneumonit kallas den ”dödliga triaden”, och dessa patienter buktar ofta för bakteriella eller opportunistiska superinfektioner som oftast infekterar lungan.

hos patienter som har fått allogena benmärgstransplantationer uppträder CMV mellan 50-70 dagar efter transplantation. Av de patienter som smittas med CMV är lunginflammation den allvarligaste komplikationen med en dödlighet på mer än 50%. Nyare profylaktiska regimer har dock minskat förekomsten till färre än 5% av allogena HSCT-mottagare. Dessutom, på grund av ganciklovirprofylax och förebyggande behandling, har CMV-sjukdom blivit ett mer signifikant problem efter dag 100 av transplantation. Hos både hematopoietiska och fasta organtransplantatmottagare är infektion med CMV en viktig riskfaktor för invasiva bakterie-och svampinfektioner. Sammantaget ökar CMV risken för transplantatavstötning och minskar värdens immunsystems förmåga att försvara sig mot infektion.

sedan tillkomsten av högaktiv antiretroviral terapi (HAART) har förekomsten av CMV-sjukdom i AIDS-befolkningen minskat. Många HIV-patienter är infekterade med CMV, men CMV-sjukdom förekommer vanligtvis bara hos dem med svår immunbrist. Det genomsnittliga CD4-antalet vid diagnos är mindre än 25 / mm3.

CMV-retinit är den vanligaste formen av CMV-sjukdom hos AIDS-patienter och står för 80-90% av CMV-sjukdomen i den patientpopulationen, följt av infektion i mag-tarmkanalen. Kliniska symtom på CMV-retinit inkluderar floaters, suddig syn och förlust av synfältproportioner. Det är ett smärtfritt tillstånd men kan utvecklas snabbt till blindhet om det inte utvärderas och behandlas snabbt. Vid fundoskopisk undersökning kan man visualisera ett gulvitt exsudat med blödning eller en vit granulär lesion.

infektion i mag-tarmkanalen kan resultera i CMV-kolit med symtom på diarre, hematochezia och buksmärta som kan utvecklas till perforering av tarmen. CMV esofagit presenterar med odynofagi. CMV-inklusioner finns i endotelceller när biopsi utförs. CMV kan påverka nervsystemet som en polyradikulopati som orsakar tarm-och blåsdysfunktion åtföljd av svaghet i nedre extremiteterna eller MR-fynd som visar periventrikulär förbättring. CMV-encefalit är i allmänhet oskiljbar från HIV-encefalit.

hos den immunkomprometterade patienten är de vanligaste hudskadorna sår (Figur 2), vanligtvis på perianala området och skinkan. Dessa kutana sår är resultatet av CMV-infektion i vaskulärt endotel och efterföljande förstöring av blodkärl. Andra kutana manifestationer som har rapporterats inkluderar purpura, petechiae, morbilliform utbrott, makulopapulärt utslag, vesiklar och indurated plack och noduler (Figur 3, Figur 4, Figur 5).

Figur 2.

Figur 3.

Figur 4.

Figur 5.

• förväntade resultat av diagnostiska studier

Vävnadsdiagnos av CMV-infektion är mycket specifik men inte känslig. På histologi kännetecknas CMV av” Owls eye ” – utseende som representerar inklusionskroppar i infekterade endotelceller (Figur 6). Som namnet cytomegalovirus antyder förstoras cellerna 2 till 3 gånger sin normala storlek, innehåller stora intranukleära inneslutningar och omges av en klar Gloria. Förvirring kan uppstå eftersom inklusionerna verkar likna de som ses i herpes simplexvirus och varicella zostervirusinfektion.

Figur 6.

den mest exakta metoden för att testa för fosterinfektion med CMV är amniocentes efter 21 veckors graviditet med CMV-polymeraskedjereaktion (PCR) amplifiering, som är 90% känslig och specifik. Detektion kan inte förutsäga sjukdomens svårighetsgrad. I det nyfödda är det mest exakta testet isoleringen av CMV i urinen. CMV kan kasta i urinen hos barn smittade som nyfödda i upp till 8 år.

andra diagnostiska metoder inkluderar vävnadsodling, histologisk-cytologisk detektion, immunologiska metoder, nukleinsyratestning och antigendetektion. Konventionell odling har till stor del ersatts av skalflaskodling med fluoresceinmärkta antikroppar på grund av dess fördel att ge resultat i flera dagar jämfört med veckor med jämförbar känslighet. CMV kan isoleras för vävnadsodling i urin, saliv, bröstmjölk, avföring, Sperma, livmoderhalssekretioner och perifert blod, men urin och saliv är de vanligaste.

andra diagnostiska metoder inkluderar immunofluorescens med monoklonala antikroppar specifika för pp65-antigenet i leukocyter och radiomärkta eller biotinmärkta DNA-eller RNA-prober. Sådana metoder använder perifera blodkroppar, obduktionsvävnad, biopsier och amniotiska celler. Serologiska modaliteter inkluderar komplementfixering, enzymbunden immunosorbentanalys (ELISA), hemagglutinationshämning och latexagglutineringsanalys.

vem riskerar att utveckla denna sjukdom?

alla personer riskerar att utveckla CMV-infektion, men de som riskerar att utveckla sjukdom inkluderar nyfödda, Foster, immunkompromitterade individer och HIV/AIDS-patienter. CMV-virus är allestädes närvarande över hela världen, med seroprevalens som varierar geografiskt. I utvecklingsländer kan seroprevalensgraden nå nära 100%, medan i utvecklade länder endast cirka 50% av de vuxna har tecken på infektion. I USA är högre priser förknippade med äldre ålder, kvinnligt kön och lägre hushållsinkomst. Sextio till åttio procent av infekterade människor uppvisar inga kliniska symtom. Cirka 0,2-2,5% av nyfödda i USA varje år har medfödd CMV-infektion, men 90% är asymptomatiska.

i USA är CMV-seroprevalens 25-30% högre hos spansktalande svarta och mexikanska amerikaner än icke-spansktalande vita. CMV seroprevalens är 15-20% högre i lägre-och medelinkomsthushåll jämfört med högre inkomsthushåll. Nyfödda med medfödd CMV uppvisar också liknande seroprevalens som nämnts ovan för den allmänna befolkningen. Fattiga, icke-vita mödrar är mer benägna att få barn med medfödd CMV-infektion.

sexuell överföring verkar också spela en roll i CMV-infektion, eftersom individer med sexuella riskfaktorer, inklusive flera partners, manliga homosexuella och en historia av sexuellt överförbara sjukdomar, är mer benägna att smittas med CMV. Kvinnor har visat sig ha en högre seroprevalens jämfört med män.

CMV-infektion som uppträder i barndomen är asymptomatisk och förekommer ofta i dagvården, där överföring av saliv och andra sekret är vanligare. Hos immunkompetenta vuxna överförs viruset genom sekret, som är mer benägna att inträffa under sexuell aktivitet eller intima fysiska interaktioner. Blodtransfusion medför en 3-4% risk för CMV-överföring; eftersom CMV bärs i polymorfonukleära lymfocyter minskar användningen av leukocytutarmat eller kryokonserverat blod risken och är särskilt användbart när transplantationsmottagare kräver transfusion.

HIV-patienter med lågt CD4-antal är mer mottagliga för CMV-sjukdom. Som tidigare nämnts är det genomsnittliga CD4-antalet HIV-patienter som diagnostiserats med CMV-sjukdom mindre än 25/mm3. Detta bör skiljas från CMV-positivitet, där patienter inte är symptomatiska och kan förekomma hos HIV-patienter med något CD4-tal.

transplantatmottagare riskerar att utveckla CMV-sjukdom och det finns tre överföringsmönster. Nittiofem procent av organtransplantatmottagarna är infekterade med CMV när seropositiva, latent infekterade, donatorceller överförs till en seronegativ mottagare. Förekomsten av CMV-sjukdom hos dessa patienter är 50-65%. Det andra infektionsmönstret är när en seropositiv mottagare genomgår reaktivering av latent CMV-infektion. Förekomsten av symptomatisk sjukdom är 10-20%. Det tredje mönstret av CMV-infektion hos transplantatmottagare kallas superinfektion. Det inträffar när en seropositiv donatorallograft transplanteras till en seropositiv mottagare. Förekomsten av sjukdom hos dessa patienter är 15-25%.

Vad är orsaken till sjukdomen?

• etiologi

CMV, eller humant herpesvirus 5, är ett DNA-virus som tillhör familjen Herpesviridae och underfamiljen Betaherpesvirinae. Viruset kommer in i den mänskliga värden genom slemhinneytor i övre luftvägarna, mag-tarmkanalen och urogenitala kanalen. Således inkluderar möjliga infektionskällor orala sekretioner, urin, bröstmjölk, sperma och livmoderhals-och vaginala sekretioner. Indirekt överföring kan ske via förorenade fomiter.

viruset använder polymorfonukleära celler för att sprida sig genom kroppen och kan spridas för att infektera olika organ. Hos fostret och nyfödda involverar CMV-infektion oftast spottkörtlar och neuroner. Hos immunkompetenta individer infekterar viruset vanligtvis lymfoida vävnader. Hos immunkompromitterade patienter infekterade med CMV riktar viruset lungorna eller andra organ.

• patofysiologi

vid infektion av celler orsakar CMV cytomegali och kondensation av kärnmassan, medan infektion av organ resulterar i inflammation och resulterande organdysfunktion. Lunginfektion resulterar i cytomegali och nukleära inklusionskroppar åtföljda av inflammation. vid kutana sår finns nukleära inneslutningar i kapillära endotelceller. I mag-tarmkanalen uppstår sår som kan leda till blödning och tarmperforering med resulterande pneumatosis intestinalis. I levern orsakar CMV-infektion mild till måttlig hepatit hos 30-50% av transplanterade patienter och onormala leverfunktionstester är vanliga. Cytomegaliska celler finns också i gallkanalepitelet hos nyfödda infekterade med CMV.

det är möjligt att CMV orsakar immunsuppression genom att minska förhållandet mellan hjälpar-T-lymfocyter och suppressorlymfocyter. Vidare har CMV hittats i olika humana tumörer, vilket implicerar det som en möjlig bidragsgivare till tumörgenes. Hos immunkompetenta vuxna rensar CMV inom några månader efter den primära infektionen, undviker värdens immunsystem att förbli latent och kan återaktiveras när som helst.

systemiska konsekvenser och komplikationer

hos den immunkompetenta patienten infekterad med CMV finns det i allmänhet inga systemiska komplikationer. Hos AIDS-patienten inkluderar systemiska komplikationer CMV-retinit, CMV-kolit och CMV-esofagit. Terapi innebär tidig diagnos och aggressiv behandling. CMV-retinit diagnostiseras genom fundoskopisk undersökning och bör utföras om kliniska symtom tyder på sjukdom. En låg tröskel bör bibehållas för oftalmologisk utvärdering eftersom CMV-retinit snabbt orsakar blindhet.

CMV-kolit och esofagit diagnostiseras genom endoskopi med biopsi som visar cytomegala inklusioner. Hos transplantationspatienten uppstår systemiska komplikationer som ett resultat av CMV-infektion och inkluderar allvarlig, livshotande bakteriell, svamp eller opportunistisk infektion. Terapi innebär tidig diagnos av sådana infektioner och aggressiv behandling.

behandlingsalternativ

ingen antiviral terapi rekommenderas för behandling av medfödd CMV-infektion. Det finns inga kirurgiska ingrepp eller fysiska metoder vid behandling av CMV. De medicinska behandlingsalternativen i tabell i är för CMV-infekterade AIDS-patienter och transplantatmottagare.