introduktion
Cytomegalovirus (CMV) är den största mikroben som påverkar transplantationen negativt . CMV-syndromet har erkänts från de tidiga dagarna av njurtransplantation. Under tiden före ganciklovir (GCV) var den enda behandlingen reduktion av immunsuppression .
vid transplantation är förebyggande av en infektion lika viktig som, om inte viktigare än att behandla en; därmed profylax. Trimetorprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) profylax har minskat frekvensen av Pneumocystis lunginflammation (PCP). Hos transplantatmottagare har CMV både direkta effekter (t.ex. kolit) och indirekta. Det senare inkluderar transplantatavstötning och mottaglighet för bakteriell eller svampinfektion, bland andra .
det bör därför inte vara fråga om vikten av CMV-profylax vid transplantation. Om ett medel är tillgängligt som är effektivt, säkert, lätt att administrera och inte för dyrt, ska det ges till varje transplantationsmottagare.
profylaxens Roll ifrågasätts på grund av ett attraktivt alternativ: förebyggande terapi (PRE). Terapin innefattar administrering av ett antimikrobiellt medel till en population som är känd för att vara i riskzonen för aktiv eller svår sjukdom av en epidemiologisk eller en laboratoriemarkör. Därför behöver anti-CMV-medlet inte administreras till alla transplantationsmottagare, men kan selektivt ges till underpopulationer i riskzonen; detta sparar potentiellt kostnader och minskar toxiciteten. Om det visar sig vara säkert i praktiken kommer det allvarligt att utmana profylaxens Roll.
detta har faktiskt varit fallet. Både profylax och PRE minskar förekomsten av CMV-sjukdom hos transplantatmottagare. Vi måste nu välja mellan dem .
profylax
tidiga studier på profylax bestod av passiv immunisering med CMV-immunoglobuliner (ig). CMV ig minskade risken för CMV− sjukdom hos transplantatmottagare men tenderade att inte skydda de mest mottagliga d+R-patienterna . CMV Ig är dyrt.
profylax med antivirala acyklovir (ACV), ganciklovir (GCV) och deras proläkemedel, valacyklovir (VAC) och valganciklovir (VGC), skyddar också mot CMV-sjukdom. Under hela 1990-talet framkom data som gav transplantationsläkare utvecklande alternativ för CMV-profylax.
i en placebokontrollerad randomiserad klinisk studie (RCT) hos njurtransplanterade mottagare minskade ACV frekvensen av symptomatisk CMV-sjukdom . Hos mottagare av allogen benmärgstransplantation (BMT) var i.v. ACV överlägsen placebo när det gäller att minska risken för CMV-infektion och sjukdom . Jämfört med GCV tenderade ACV-profylax dock att vara sämre .
den orala formuleringen av GCV, i en RCT för profylax mot CMV− infektion, visade sig vara överlägsen placebo, med fördelen som sträckte sig till d+R-subgruppen .
även om ACV hade förmörkats av GCV under mycket av 1990-talet skyddade dess pro-läkemedel, VAC, seronegativa njurmottagare från CMV-sjukdom . VAC-armen hade en lägre förekomst av akut avstötning. Kritiker av denna studie har belyst problem som den höga frekvensen av CMV-sjukdom i placebogruppen .
pro-drug VGC har också visat sig vara säkert och effektivt hos transplantatmottagare .
således fungerar profylax och flera medel finns tillgängliga. Men profylax verkar innebära universalitet; det är icke-diskriminerande. Varje enskild transplantationsmottagare får PCP-profylax. Transplantatmottagare skiljer sig emellertid i sin risk för CMV-sjukdom. Universell profylax kan därför vara överdriven, särskilt eftersom GCV och VGC inte är utan toxicitet , följaktligen PRE.
förebyggande terapi
Schmidt et al. utsatt benmärgstransplantation (BMT) mottagare till en bronko-alveolär sköljning (BAL) på Dag 35 och testade BAL-vätska av skalflaskkulturer (SVC) för CMV. Patienter som var CMV-positiva randomiserades till GCV eller placebo. Frekvensen av CMV-lunginflammation i den CMV-negativa gruppen (ingen profylax) var 12%; frekvensen i den CMV-positiva gruppen randomiserad till placebo var 70% och frekvensen i den CMV-positiva gruppen randomiserad till GCV var 25%. Ingen patient som avslutade hela kursen av GCV utvecklade CMV lunginflammation.
i en medföljande ledare myntade Rubin frasen PRE. Rubin och hans kollegor utvecklade denna strategi längs ett annat spår: genom att definiera risken för CMV-sjukdom med en epidemiologisk (snarare än en laboratoriemarkör) visade de elegant fördelarna med PRE. Vid deras institution randomiserades 121 antikroppspositiva transplantatmottagare som fick anti-lymfocytantikropp till antingen i. v. GCV eller placebo. Minskningen av CMV-sjukdom i GCV-armen var statistiskt signifikant .
PRE kunde inte ha tagit fart utan framsteg inom CMV-diagnostik. Pp65-antigenemianalysen och den utbredda tillämpningen av PCR-metodik gav kliniker möjlighet att övervaka CMV-aktivitet . Studier visade att dessa analyser var känsliga och specifika, med goda negativa prediktiva värden, som tenderade att vara positiva före symtom .
läkare som prenumererar på PRE kunde vänta med att ge GCV till alla transplantationsmottagare tills det fanns pp65-antigenemi eller Dneemi. Denna strategi har visat sig vara effektiv för att sänka frekvensen av CMV-infektion och sjukdom, även hos d+R− patienter .
problem med profylax
två problem har identifierats som relaterade till profylax: försenad CMV-sjukdom och GCV-resistens.
Shibolet et al. fann att vissa transplantationsmottagare utvecklade CMV-sjukdom mer än 2 år efter transplantation; förekomsten av sen CMV-sjukdom var inte korrelerad med en tidig användning av antiviral profylax eller avstötningsepisoder. I en studie som använde 100 dagars VGC-profylax hade 18% utvecklat CMV-sjukdom vid 12-månadersmärket .
den icke-diskriminerande karaktären av profylax bryter mot en grundläggande princip för infektionssjukdomar, eftersom ett antibiotikum administreras under långa perioder till alla patienter, oavsett deras mottaglighet för CMV-infektion. Konsekvensen är GCV-motstånd. I en enhet som hade hanterat 240 organtransplantationsmottagare med GCV-profylax i 100 dagar, Limaye et al. noterade att 17 utvecklade CMV-sjukdom utöver 101 dagar efter transplantation; fem av dem hade GCV-resistent virus. VGC, genom bättre biotillgänglighet, kanske inte är associerad med liknande problem, som nyligen föreslagits .
problem med PRE
en svaghet med PRE är att pp65-antigen eller DNA kan detekteras strax före, samtidigt som eller efter sjukdomens manifestationer. Möjligheten att förebygga går förlorad; man måste använda behandlingsdoser av GCV.
Paya et al. följde levertransplantationsmottagare med veckovis PCR och SVC. När CMV-DNA detekterades randomiserades patienten till p.o. GCV eller placebo. Studien försökte bedöma p. o. GCV: s användbarhet i PRE. Den kumulativa sannolikheten för CMV-sjukdom var noll i GCV-armen, 5% i placeboarmen. Hos 23% av d+r− patienterna detekterades emellertid PCR-positivitet så nära temporärt i förhållande till början av CMV-infektion att användningen av p.o. GCV uteslutits.
även om pp65-antigenemi och CMV-Dneemi i allmänhet föregår sjukdomen, är detta inte universellt fallet . En förklaring till detta är intervallet mellan insamlingen av blodprovet och resultatet—detta kan vara relaterat till (brist på) frekvens av bloddragningar eller (brist på) frekvens av PCR-körningar. Den biologiska förklaringen kan vara snabbheten av viral replikation hos R− patienter . Hos patienter med nedsatt immunförsvar är CMV: s fördubblingstid ungefär en dag .
profylax vs PRE
profylax och PRE jämfördes i en RCT av Singh et al. . Levertransplantatmottagare randomiserades i två grupper. En grupp fick p. O. ACV. Den andra fick IV GCV om övervakningskulturerna gav CMV. ACV-armen hade mer CMV-sjukdom. Man undrar om denna studie visade svagheten hos ACV snarare än den profylaktiska strategin. Ändå har dessa utredare tillhandahållit imponerande uppföljningsdata som tyder på överlägsenheten hos PRE: vid användning av VGC i ett förebyggande tillvägagångssätt sågs inte sen CMV-sjukdom. Faktum är att ingen CMV-sjukdom registrerades efter 189 års uppföljning . Signifikant föreslog emellertid en metaanalys att profylax minskade graden av indirekta effekter av CMV-sjukdom, såsom bakterieinfektioner .
Pre-biologiskt överlägsen?
hos BMT-mottagare är återvinning av CD8+ – celler viktigt för att förebygga CMV-sjukdom . BMT-mottagarna som fick GCV-profylax misslyckades med att återställa CD8 + och CD4+ CMV-specifika T-cellsvar . Utrymme tillåter inte en detaljerad diskussion om CMV-immunologi, men hos GCV-behandlade personer kan inte alla virala antigener vara tillgängliga för att aktivera T-cellsvar. Det kan tyckas att tillåta låggradig viral replikation, så att hela repertoaren av virala antigener uttrycks, hjälper immunåterhämtning. Men data hos BMT-mottagare kanske inte är tillämpliga på mottagare av solida organtransplantationer.
sen CMV-sjukdom kan också vara relaterad till det pågående behovet av immunsuppression. Kalcineurinhämmarna har beskrivits som en in vivo PCR . Ciklosporin återaktiverar inte i sig latent virus, medan anti-lymfocytantikropparna gör det. När det aktivt replikerande viruset är närvarande kan emellertid ciklosporin, takrolimus och rapamycin främja viral replikation. En kombination av dessa teorier tyder på att följa patienten noga för bevis på viral aktivitet och undertrycka viruset när aktivitet detekteras kan hjälpa till med immunrekonstituering, samtidigt som man tar hand om in vivo PCR-effekterna av kalcineurinhämmarna.
kostnad
Kusne et al. visade att PRE var kostnadseffektivt jämfört med profylax. Singhal et al. studerade en ’målinriktad profylax’ – strategi mot profylax och fann att den tidigare kostade 1587 kronor mindre per livsår. De rekommenderade levertransplantationsenheter att anta en målinriktad strategi. Eftersom deras’ riktade profylax ’ – arm inte inkluderade kostnaden för övervakning av pp65-antigenemi eller Dneemi, är detta inte riktigt PRE som vanligt. Men deras artikel föreslår att riktade tillvägagångssätt sparar pengar.
slutsats
teknik ger val som kan vara förvirrande. Till dess att fallet för eller mot varje strategi kan göras övertygande genom en adekvat driven RCT (och slutpunkterna bör inkludera de direkta och indirekta effekterna av CMV), måste vi kliniker hitta en mellanväg som inkoporerar delar av båda strategierna. Patienter med högsta risk för CMV—sjukdom− D+R-eller mottagare av anti—lymfocytantikroppar-kan behöva profylax, medan andra patienter kan följas av förebyggande läge.
intressekonflikter uttalande. Ingen deklarerad.
Slifkin M, Doron S, Snydman Dr. Viral profylax hos organtransplantatmottagare.
;
:
-2792
Tobin JOH. Cytomegalovirusinfektion. I: Weatherall DJ, Ledingham JGG, Warrell DA, Red.
, 2: a edn. Oxford University Press, Oxford:
,
-5.80
Rubin RH. Infektioner hos organtransplantatmottagaren. I: Rubin RH, Unga LS, Red.
, 4: e edn. Hotell nära Kluwer Academic / Plenum, New York:
,
-680
Singh N. sen cytomegalovirussjukdom som en signifikant komplikation hos fasta organtransplantatmottagare som får antiviral profylax: ett samtal för att ta hänsyn till monteringsbeviset.
;
:
-708
Snydman Dr. Counterpoint: förebyggande av cytomegalovirus (CMV) – infektion och CMV-sjukdom hos mottagare av fasta organtransplantationer: fallet för profylax.
;
:
-712
Snydman DR, Werner BG, Heinze-Lacey B et al. Användning av cytomegalovirus immunglobulin för att förhindra cytomegalovirussjukdom hos njurtransplanterade mottagare.
;
:
-1054
Saliba F, Gugenheim J, Samuel D et al. Förekomst av cytomegalovirusinfektion och effekter av cytomegalovirus immunglobulinprofylax efter ortotopisk levertransplantation.
;
:
-4082
Balfour HH, Jr, Chace BA, Stapleton JT et al. En randomiserad, placebokontrollerad studie av oral acyklovir för förebyggande av cytomegalovirussjukdom hos mottagare av renala allografter.
;
:
-1387
Meyers JD, Reed eg, Shepp DH et al. Acyklovir för förebyggande av cytomegalovirusinfektion och sjukdom efter allogen märgtransplantation.
;
:
-75
Martin M, Manex R, Linden P et al. En prospektiv randomiserad studie som jämför Sekventiell ganciklovir – högdos acyklovir med högdos acyklovir för förebyggande av cytomegalovirussjukdom hos vuxna levertransplantationsmottagare.
;
:
-785
Badley AD, Seaberg EG, Porayko MK et al. Profylax av cytomegalovirusinfektion efter levertransplantation.
;
:
-73
Gane E, Saliba F, Valdecasas GJC et al. Randomiserad studie av effekt och säkerhet av oralt ganciklovir vid förebyggande av cytomegalovirussjukdom hos levertransplanterade mottagare.
;
:
-1733
lowance D, Neumayer HH, Legendre CM et al. Valacyklovir för förebyggande av cytomegalovirussjukdom efter njurtransplantation.
;
:
-1470
Kuypers DRJ, Vanrenterghem YFC. Profylax av cytomegalovirusinfektion vid njurtransplantation: nya data för ett gammalt problem.
;
:
-2308
Paya C, Humar A, Dominguez E et al. Effekt och säkerhet för valganciklovir vs. oral ganciklovir för förebyggande av cytomegalovirussjukdom hos fasta organtransplantationsmottagare.
;
:
-620
Gabardi s, Magee CC, Baroletti SA et al. Effekt och säkerhet för lågdos valganciklovir för förebyggande av cytomegalovirussjukdom hos njurtransplantatmottagare: en enda centrum, retrospektiv analys.
;
:
-1330
Ciancio G, Burke GW, Mattiazzi A et al. Cytomegalovirusprofylax med valganciklovir vid njur -, bukspottkörtel-njure-och bukspottkörteltransplantation.
;
:
-406
jag är en av de mest kända. Cytomegalovirusprofylax med valganciklovir hos afroamerikanska renala allograftmottagare baserat på givare/mottagare serostatus.
;
:
-278
Crumpacker CS. Ganciklovir.
;
:
-729
Schmidt GM, Horak DA, Niland JC et al. En randomiserad, kontrollerad studie av profylaktisk ganciklovir för cytomegalovirus lunginfektion hos mottagare av allogena benmärgstransplantationer.
;
:
-1011
Rubin RH. Förebyggande terapi i immunkompromitterade värdar.
;
:
-1059
Hibberd PL, Tolkoff-Rubin NE, Conti D et al. Förebyggande ganciklovirbehandling för att förhindra cytomegalovirussjukdom hos cytomegalovirusantikroppspositiva njurtransplantatmottagare.
;
:
-26
det är en av de mest populära. Cytomegalovirus antigenemi.
;
mazzulli T, Rubin RH, Ferraro MJ et al. Cytomegalovirus antigenemi: kliniska korrelationer hos transplantatmottagare och hos personer med AIDS.
;
:
-2827
Tanabe K, Tokumoto T, Ishikawa N et al. Jämförande studie av cytomegalovirus (CMV) antigenemianalys, polymeraskedjereaktion, serologi och skalflaskanalys vid tidig diagnos och övervakning av CMV-infektion efter njurtransplantation.
;
:
-1725
Wolf GD, Spector SA. Tidig diagnos av humant cytomegalovirussjukdom hos transplantatmottagare genom DNA-amplifiering i plasma.
;
:
-334
Gotti E, Suter F, Baruzzo S et al. Tidig ganciklovirbehandling kontrollerar effektivt viremi och undviker behovet av cytomegalovirus (CMV) profylax hos njurtransplanterade patienter med cytomegalovirus antigenemi.
;
:
-555
Kusne S, Grossi P, irländska W et al. Cytomegalovirus pp65 antigenemiövervakning som en guide för förebyggande terapi: en kostnadseffektiv strategi för förebyggande av cytomegalovirussjukdom hos vuxna levertransplantationsmottagare.
;
:
-1131
Singh N, Paterson DL, Gayowski T et al. Cytomegalovirus antigenemi riktad förebyggande profylax med oral kontra IV ganciklovir för förebyggande av cytomegalovirussjukdom hos levertransplantationsmottagare.
;
:
-722
det är en av de mest populära. Förebyggande behandling av cmvpp65-antigenpositiva njurtransplantationsmottagare med oral ganciklovir: en randomiserad, jämförande studie.
;
:
-1908
Shibolet O, Ilan Y, Kalish Y et al. Sen cytomegalovirussjukdom efter levertransplantation.
;
:
-865
Limaye AP, Corey L, Koelle DM et al. Uppkomsten av ganciklovirresistent cytomegalovirus sjukdom bland mottagare av fasta organtransplantationer.
;
:
-649
Boivin G, Goyette N, Gilbert C et al. Frånvaro av cytomegalovirusresistensmutationer efter valganciklovirprofylax, i en prospektiv multicenterstudie av mottagare av fast organtransplantation.
;
:
-1618
Paya CV, Wilson JA, Espy MJ et al. Förebyggande användning av oral ganciklovir för att förhindra cytomegalovirusinfektion hos levertransplantationsmottagare: en randomiserad, placebokontrollerad studie.
;
:
-860
han är en av de mest kända i världen. Human cytomegalovirus (HCMV) replication dynamics in HCMV-naive and -experienced immunocompromised hosts.
;
:
–1728
Emery VC, Griffiths PD. Prediction of cytomegalovirus load and resistance patterns after antiviral chemotherapy.
;
:
–8044
Singh N, Yu VL, Mieles L et al. Högdos acyklovir jämfört med kortvarig förebyggande ganciklovirbehandling för att förhindra cytomegalovirussjukdom hos levertransplantationsmottagare. En randomiserad studie.
;
:
-381
Singh N. försenad förekomst av cytomegalovirussjukdom hos organtransplantatmottagare som får antiviral profylax: vinner vi striden bara för att förlora kriget?.
;
:
-646
Kalil AC, Levitsky J, Lyden E et al. Meta-analys: effekten av strategier för att förhindra organsjukdom av cytomegalovirus hos fasta organtransplantationsmottagare.
;
:
-880
reusser P, Riddell SR, Meyers JD et al. Cytotoxiskt t-lymfocytsvar på cytomegalovirus efter human allogen benmärgstransplantation: mönster av återhämtning och korrelation med cytomegalovirusinfektion och sjukdom.
;
:
Li CR, Greenberg PD, Gilbert MJ et al. Återhämtning av HLA-begränsat cytomegalovirus (CMV)-specifikt T-cellsvar efter allogen benmärgstransplantation: korrelation med CMV-sjukdom och effekt av ganciklovirprofylax.
;
:
-1979
Singhal S, Khan OA, Bramble RA et al. Cytomegalovirussjukdom efter levertransplantation: en analys av profylaxstrategier.
;
:
-109