2.5.1 5-HT2 och D2 receptorblockad
en undersökning av klozapins relativa affiniteter för 5-HT2-och D2-receptorer visar att den förstnämnda är större än den senare (Tabell 4), vilket tyder på att vid de kliniska doserna som producerar graden av D2-blockad som förutses av korrelationsstudierna av till exempel Creese och medarbetare (Se tabell 1976) måste de flesta, om inte alla, centrala 5-HT2-receptorer blockeras. Relevansen av denna situation övervägdes först i samband med akut EPS – ansvar, prekliniska studier som har indikerat en interaktion mellan dopaminerga och serotoninerga mekanismer i förhållande till induktion eller lindring av katalepsi-ett möjligt djurkorrelerat av neuroleptinducerad akut EPS hos människa. Situationen här är tvetydig, vissa studier indikerar en bidragande roll för serotonin i katalepsiproduktion (Carter & Pycock, 1977; Balsara et al., 1979), andra finner inget inflytande på neuroleptikainducerad katalepsi efter behandling med antingen p-klorfenylalanin (Sarnek & Baran, 1975), metergoline (Vidali & Fregnan, 1979) eller den selektiva 5-HT2-antagonisten ketanserin (Amt et al., 1986). Dessutom förväntas klozapinrelaterade, klassiska neuroleptika såsom klotiapin och loxapin, som uppvisar hög 5-HT2-receptoraffinitet (Tabell 4), Visa minskad EPS-ansvar jämfört med andra neuroleptika om denna hypotes var giltig.
andra arbetare (Meltzer et al., 1989) har tagit ett annat tillvägagångssätt för 5-HT2-frågan, med användning av multivariat analys av in vitro-receptorbindande data för att skilja mellan klassiska och icke-klassiska neuroleptika. Detta ledde dem till slutsatsen att en rimligt noggrann klassificering kan göras på grundval av 5-HT2:D2-receptoraffinitetsförhållanden, med större 5-HT2 än D2-blockerande aktivitet som ett krav på atypikalitet. Även om detta verkar lösa frågan om till exempel clotiapins klassiska natur (ingen separation mellan 5-HT2 och D2-blockerande aktivitet), är denna typ av tillvägagångssätt också öppen för kritik. Detta härrör från (1) införandet av flera icke-neuroleptiska medel i klassificeringen och analyserna, (2) otillräcklig klinisk återkoppling på flera andra föreningar för att motivera deras beteckning som atypiska medel, (3) sannolikheten för att vissa av receptoraffiniteterna etablerade in vitro inte återspeglar föreningarnas absoluta eller relativa aktiviteter på dessa platser in vivo (Andersen et al., 1986; Leysen et al., 1988) och (4) den felaktiga klassificeringen av det EPS-inducerande medlet amoxapin (en demetylerad form av det klassiska neuroleptiska loxapinet) som ett atypiskt neuroleptikum på denna grund. Dessutom, om nedreglering av kortikala 5-HT2-receptorer efter akut, subakut eller kronisk administrering tas som en återspegling av ett läkemedels funktionella interaktion med denna receptor in vivo, har samma arbetare visat att det finns tillräcklig överlappning mellan clozapin och flera klassiska neuroleptika (Matsubara & Meltzer, 1989) för att ytterligare ifrågasätta bidraget från 5-HT2-blockad till dess atypiska EPS-profil. Kliniska studier avseende denna hypotes är fortfarande sällsynta, även om den selektiva 5-HT2-antagonisten ritanserin har rapporterats minska extrapyramidala symtom hos patienter som får klassiska neuroleptika (Bersani et al., 1986). Denna studie var dock av öppen natur, EPS-svårighetsgraden vid baslinjen var endast mild till måttlig och de största förbättringarna inträffade i förhållande till tremor och akatisi snarare än styvhet och akinesi.
medan bidraget från clozapins 5-HT2-receptorblockad till dess låga EPS-ansvar är öppet för debatt, kan det finnas en bättre grund för att överväga denna åtgärd i förhållande till dess fördelaktiga effekter på negativa symtom. Således har flera studier rapporterat serotoninutarmning för att resultera i en förbättring av denna klass av symtom (Casacchia et al., 1975; de Lisi et al., 1982; Stahl et al., 1985), och det finns rapporter om liknande resultat efter behandling med selektiva 5-HT2-antagonister (Reyntjens et al., 1986). Dessa fynd, tillsammans med tydliga indikationer på att klozapin påverkar central 5-HT-funktion hos människa (Ackenheil, 1989), stöder påståendet att läkemedlets 5-HT2-antagonism kan ha en positiv inverkan på denna aspekt av dess atypiska profil. Å andra sidan verkar detta återigen behöva associeras med endast svag D2-blockad för att förklara misslyckandet med loxapin och klotiapin för att uppvisa klozapinliknande aktivitet i detta avseende.
klinisk erfarenhet av det nyligen introducerade antipsykotiska medlet risperidon (Janssen et al., 1988), som visar en liknande relativ affinitet för 5-HT2-och D2-receptorer som klozapin, förväntas också kasta mer ljus på bidraget från serotoninblockad mot atypisk neuroleptisk aktivitet.