Bakgrund
bensodiazepiner (BZD) är en mycket stor familj av centrala nervsystemet (CNS) mediciner. Denna grupp består av diazepam, klordiazepoxid, flurazepam, klonazepam, midazolam och alprazolam. Några av de varumärken i denna kategori, Valium®, Dalmane®, Librium®, Klonopin®, Xanor®, och Insatt®, har funnits under en lång tid. Alla BZD klassificeras som schema IV kontrollerade ämnen, som kan orsaka beroende, tolerans och missbruk. Kroniska exponeringsassocierade toxiska effekter är sekundära till närvaron av läkemedlet och metaboliterna och inkluderar deprimerad mental status, ataxi, svindel, yrsel, trötthet, nedsatt motorisk koordination, förvirring, desorientering och anterograd amnesi. Paradoxala effekter av psykomotorisk excitation, delirium och aggressivitet uppträder också. Dessa kroniska effekter är vanligare hos äldre, barn och patienter med njur-eller leversjukdom.
Diazepam (Valium bisexual), ett BZD-derivat, är en föregångare i denna familj; det är mycket välkänt för sina psykoleptiska och anxiolytiska åtgärder. Det är ett kristallint fast ämne, mycket lätt lösligt i vatten, lösligt i alkohol och fritt lösligt i kloroform. Det används främst vid behandling av ångeststörningar, kramper och status epilepticus. Levercytokrom P450-enzymer metaboliserar diazepam och mycket lite oförändrat läkemedel elimineras i urinen. Hepatisk n-demetylering resulterar i bildandet av den aktiva metaboliten desmetyldiazepam (eller nordiazepam). Denna metabolit hydroxyleras för att bilda oxazepam, som är konjugerad till oxazepam glukuronid (mindre metabolit är temazepam). De viktigaste aktiva substanserna som finns i blod är diazepam och desmetyldiazepam. Urinutsöndring av diazepam är främst i form av sulfat-och glukuronidkonjugat och står för majoriteten av den intagna dosen. Diazepam utsöndras i bröstmjölken i betydande mängder och i svett i nanogrammängder. Valium är kontraindicerat hos patienter med känd överkänslighet mot diazepam, barn och patienter med myasthenia gravis, svår andningsinsufficiens, svår leverinsufficiens, graviditet och sömnapneasyndrom. Diazepam kan inte klassificeras med avseende på dess cancerframkallande egenskaper hos människor (Grupp 3). De vanligaste biverkningarna är ataxi, eufori (3%, rektal gel), inkoordination (3%, rektal gel), somnolens, utslag (3%, rektal gel) och diarre (4%, rektal gel).
Klordiazepoxid (Librium bisexuell) metaboliseras i stor utsträckning i levern och har en mycket lång halveringstid. Förutom dess användning som en anxiolytisk, används den också i alkoholabstinenssyndrom. Leverskadorna från BZD beror troligen på en sällan producerad mellanmetabolit. Som med andra BZD är klordiazepoxidterapi inte associerad med serumaminotransferas eller alkaliska fosfatasförhöjningar, och kliniskt uppenbar leverskada från denna BZD har rapporterats men är mycket sällsynt. Den typiska anxiolytiska aktiviteten hos BZDs medieras av deras förmåga att förbättra gamma-aminosmörsyra (GABA)-medierad hämning av synaptisk överföring genom bindning till GABAA-receptorn. Användning av Klordiazepoxid i USA började på 1960-talet, och det hade popularitet i många år. Det är inte ett vanligt föreskrivet BZD längre, efter att ha ersatts av andra BZD med mer gynnsam farmakokinetik, halveringstid och tolerans. De vanligaste biverkningarna av Klordiazepoxid är dosrelaterade och inkluderar dåsighet, slöhet, ataxi, dysartri och yrsel. Tolerans utvecklas till de flesta av dessa biverkningar och till de anxiolytiska effekterna också. Några dödsfall har rapporterats vid doser större än 700 mg med klordiazepoxid.
Flurazepam (Dalmane bisexual), även tillgängligt i hydrokloridform, finns i flera generiska former och tidigare under varumärket Dalmane bisexual. Användning av flurazepam i USA började 1970 för kortvarig hantering av sömnlöshet. Liksom klordiazepoxid var flurazepam en omfattande föreskriven medicin för sömn men har inte längre samma popularitet. Det är en oralt administrerad BZD för behandling av sömnlöshet. Flurazepamexponering har inte rapporterats vara associerad med serumaminotransferas eller alkaliska fosfatasförhöjningar; kliniskt uppenbar leverskada från Flurazepam har rapporterats men är mycket sällsynt. Flurazepam metaboliseras i stor utsträckning i levern till dess aktiva metabolit, som sedan utsöndras i urinen. Den lugnande och sövande aktiviteten hos denna förening följer BZD-reglerna som beskrivits tidigare. Flurazepam, är kontraindicerat under graviditet (US Food and Drug Administration (FDA) kategori X). Säkerhet och effekt av flurazepam hos barn yngre än 15 år har inte fastställts. De återstående effekterna av en enstaka dos är mer framträdande efter diazepam, lorazepam och nitrazepam än efter flurazepam och triazolam. Under upprepad administrering kan effekterna av flurazepam kvarstå i över 10 timmar.
Clonazepam (Klonopin million) godkändes som ett antiepileptiskt medel i USA 1997; mer än 20 miljoner recept fylls årligen. Clonazepam är för närvarande indicerat för hantering av frånvarobeslag och myokloniska anfall hos barn samt generaliserade anfallsstörningar hos både vuxna och barn. Clonazepam är effektivt i status epilepticus, men diazepam och lorazepam är att föredra på grund av deras längre halveringstid. Clonazepam används också för rastlöst bensyndrom, dysartri, tic-störningar, panikstörning och akut mani. Biverkningar av clonazepam är dosrelaterade och inkluderar dåsighet, slöhet, ataxi, dysartri och yrsel. Tolerans utvecklas mot dessa biverkningar, men tolerans kan också utvecklas mot antiseizure-effekterna. Clonazepam som med andra BZD är sällan associerad med serum alanin transaminas (ALT) förhöjningar, och kliniskt uppenbar leverskada från clonazepam är extremt sällsynt bildning. Överdosering av clonazepam kan ge många negativa effekter, såsom somnolens (37% av patienterna), förvirring, ataxi, minskade reflexer eller koma. FDA graviditet riskfaktoranalys har kategoriserat Klonopin som kategori D. Klonopin metaboliter utsöndras av njurarna; för att undvika överdriven ackumulering bör försiktighet utövas vid administrering av läkemedlet till patienter med nedsatt njurfunktion.
Midazolam (insatt i midazolam) verkar på nivån av de limbiska, talamiska och hypotalamiska regionerna i CNS genom potentiering av GABA (hämmande neurotransmittor), främst genom att minska nervcellsaktiviteten i alla regioner i CNS. Ångest minskar genom att hämma kortikal och limbisk upphetsning. Midazolam främjar avslappning genom inhibering av spinalmotorisk reflexväg, och deprimerar också muskel-och motornervfunktionen direkt. Det fungerar också som ett antikonvulsivt medel och förstärker presynaptiska hämningar av neuroner, vilket begränsar spridningen av elektrisk aktivitet. Midazolam har två gånger affiniteten för bensodiazepinreceptorer än diazepam och har mer potenta amnesiska effekter. Det är kortverkande och ungefär tre till fyra gånger mer potent än diazepam. Det kan orsaka fostertoxicitet vid administrering till gravida kvinnor, men potentiella fördelar med användning av läkemedlet kan vara acceptabla under vissa förhållanden trots de möjliga riskerna för fostret. Midazolam passerar placentan och distribueras i fostervätska hos djur och människor (FDA-graviditetskategori D). Midazolam har detekterats i moderns venösa serum, navel venöst serum, navel arteriellt serum och fostervätska hos människor. Det är emellertid inte känt om midazolam distribueras i mjölk. Det metaboliseras främst i levern och tarmen av humant cytokrom P450 IIIA4 (CYP3A4) till dess farmakologiska aktiva metabolit, sackaros-hydroximidazolam, följt av glukuronidering av den metabolit som finns i okonjugerade och konjugerade former i human plasma. Sedan utsöndras glukuroniden av sackaros-hydroximidazolam i urinen. Ingen signifikant mängd moderläkemedel eller metaboliter kan extraheras från urinen före beta-glukuronidas och sulfatasdekonjugering, vilket indikerar att urinmetaboliterna utsöndras huvudsakligen som konjugat. Midazolam metaboliseras också till två andra mindre metaboliter: 4-hydroximetabolit (cirka 3% av dosen) och 1,4-dihydroximetabolit (cirka 1% av dosen) utsöndras i små mängder i urinen som konjugat. Minskad andningsfrekvens (23%) och apnea (15%) är de två främsta biverkningarna.
Alprazolam (Xanax bisexual) är en oralt tillgänglig bensodiazepin som huvudsakligen används för behandling av ångest och panikstörningar. Alprazolam togs i bruk i USA 1981 och mer än 40 miljoner recept fylls varje år. Extended-release former är tillgängliga för detta läkemedel. De vanligaste biverkningarna av alprazolam är dosrelaterade och inkluderar dåsighet, slöhet, ataxi, dysartri och yrsel. Tolerans utvecklas till dessa biverkningar, men tolerans kan också utvecklas till ångestdämpande effekter. Alprazolam liksom andra BZD är sällan associerad med serum alat-förhöjningar, och kliniskt uppenbar leverskada från alprazolam är extremt sällsynt. Leverskada är vanligtvis mild till måttlig i svårighetsgrad och självbegränsad. Alprazolam metaboliseras i råtta och human lever av p4503a1 respektive P4503A4 till 4-hydroxialprazolam (4-OHALP, farmakologiskt mindre aktiv) och alfa-hydroxialprazolam (alfa-OHALP, farmakologiskt mer aktiv) och relativa mängder alfa-OHALP som bildas i hjärnan har visat sig vara högre än i levern.
överdosering av BZD hos vuxna involverar ofta coingestion av andra CNS-depressiva medel, som verkar synergistiskt för att öka toxiciteten. Äldre och mycket små barn är mer mottagliga för CNS-depressiv verkan. Intravenös administrering av även terapeutiska doser av BZDs kan ge apnea och hypotoni. Beroende kan utvecklas med regelbunden användning av BZDs, även i terapeutiska doser under korta perioder, medan fysiskt och psykiskt beroende när det administreras i höga doser under längre tidsperioder. Om BZD avbryts plötsligt efter regelbunden användning, kan abstinenssymptom utvecklas.
de kliniska manifestationerna av abstinenssyndromet liknar de som är förknippade med tillbakadragande av andra lugnande hypnotiska och CNS-depressiva läkemedel. Den långa halveringstiden och närvaron av aktiva metaboliter resulterar i fördröjd symtomdebut. Symtomen inkluderar ångest, sömnlöshet, irritabilitet, förvirring, anorexi, illamående och kräkningar, skakningar, hypotoni, hypertermi och muskelspasmer. Svåra abstinenssymptom inkluderar anfall och död. Behandlingen för att förhindra uttag och minimera eventuella symtom är att långsamt minska dosen av diazepam under 2-4 veckor.