Clarinex-D 12Hr

klinisk farmakologi

verkningsmekanism

desloratadin är en långverkande tricyklisk histaminantagonist med selektiv H1-receptor histaminantagonistaktivitet. Receptorbindningdata indikerar att vid en koncentration av 2 till 3 ng/mL (7 nanomolär) visar desloratadin signifikant interaktion med den humana histamin H1-receptorn.Desloratadin hämmade histaminfrisättning från humana mastceller in vitro.Resultaten av en radioaktivt märkt vävnadsdistributionsstudie på råttor och en radioligand H1-receptorbindande studie på marsvin visade att desloratadin inte lätt passerar blodhjärnbarriären. Den kliniska betydelsen av detta fynd är okänd.

Pseudoefedrinsulfat är en oralt aktivsympatomimetisk Amin och utövar en decongestant verkan på nässlemhinnan.Pseudoefedrinsulfat är erkänt som ett effektivt medel för lindring avnästäppa på grund av allergisk rinit. Pseudoefedrin producerar periferaeffekter som liknar efedrin och centrala effekter som liknar, men mindre intensiv än, amfetamin. Det har potential för excitatoriska biverkningar.

farmakodynamik

Wheal och Flare

Human histamin hud wheal studier efter enstaka ochupprepade 5 mg doser av desloratadin har visat att läkemedlet uppvisar anantihistamin effekt med 1 timme; denna aktivitet kan kvarstå så länge som 24 timmar. Det fanns inga tecken på histamininducerad hud wheal takyphylaxisinom desloratadin 5 mg-gruppen under 28-dagarsperioden. Den kliniska relevansen av histamin wheal hudtestning är okänd.

effekter på QTc

i kliniska prövningar för CLARINEX-D 12 timmars Förlängdafrisättningstabletter registrerades EKG vid baseline och slutpunkt inom 1 till 3 timmar efter den sista dosen. Majoriteten av EKG var normala vid både baslinje och slutpunkt. Inga kliniskt betydelsefulla förändringar observerades efter behandling med CLARINEX-D 12 timmars tabletter med förlängd frisättning för någon EKG-parameter, inklusive QTc-intervallet. En ökning av ventrikulär hastighet på 7,1 och 6,4 bpm observerades i CLARINEX-D 12 timmars tabletter med förlängd frisättning respektive pseudoefedringrupper jämfört med en ökning med 3,2 bpm iämnen som fick desloratadin enbart. Enstaka dagliga doser av CLARINEX 45 mggivits till normala manliga och kvinnliga volontärer i 10 dagar.

alla EKG som erhållits i denna studie lästes manuellt av en kardiolog. Hos de CLARINEX-behandlade patienterna fanns deten genomsnittlig ökning av den maximala hjärtfrekvensen på 9,2 slag per minut jämfört med placebo. QT-intervallet korrigerades för hjärtfrekvens (QTc) med både Bazett och Fridericia metoder.Med användning av QTc (Bazett) var det en genomsnittlig ökning med 8,1 MSEK i CLARINEX-behandlade ämnen i förhållande till placebo. Vid användning av QTc (Fridericia) sågs en genomsnittlig ökning av 0,4 MSEK hos CLARINEX-behandlade patienter jämfört med placebo. Inga kliniskt relevanta biverkningar rapporterades.

farmakokinetik

Absorption

i en farmakokinetisk studie för engångsdoser sågs medeltidstomaximala plasmakoncentrationer (Tmax) för desloratadin ungefär4 till 5 timmar efter dosen och genomsnittliga maximala plasmakoncentrationer (Cmax) och arealunder koncentrationstidskurvan (AUC) på cirka 1,09 ng/mL respektive 31,6 ng•timme/mL. I en annan farmakokinetisk studie hade mat och grapefruktjuice ingen effekt på biotillgängligheten (Cmax och AUC)för desloratadin.

för pseudoefedrin förekom medelvärdet av Tmax 6 till 7 timmar efter dosen och genomsnittliga maximala plasmakoncentrationer (Cmax) och arean under koncentrationstiden (AUC) på cirka 263 ng/mL respektive 4588 ng•timme/mL observerades. Föda hade ingen effekt på biotillgängligheten (Cmax och AUC) av pseudoefedrin.

efter oral administrering av CLARINEX-D 12 Hourextended-frisättningstabletter två gånger dagligen i 14 dagar hos friska frivilliga uppnåddes steady-state på Dag 10 för desloratadin,3-hydroxidesloratadin och pseudoefedrin. För desloratadin observerades genomsnittliga maximala plasmakoncentrationer (Cmax) vid steady-state och arean under koncentrationstidskurvan AUC 0-12 timmar på cirka 1,7 ng/mL respektive 16 ng•timme/mL.

för pseudoefedrin observerades genomsnittliga steady-state-toppplasmakoncentrationer (Cmax) och AUC 0-12 timmar på 459 ng/mL och 4658 ng•timme/mL.

Distribution

desloratadin och 3-hydroxidesloratadin är cirka 82% till 87% respektive 85% till 89%, bundna till plasmaproteiner.Proteinbindningen av desloratadin och 3-hydroxidesloratadin var oförändrad iämnen med nedsatt njurfunktion.

Metabolism

desloratadin (en huvudmetabolit av loratadin) metaboliseras extensivt till 3-hydroxidesloratadin, en aktiv metabolit, som därefter glukuronideras. Enzymet(erna) som är ansvariga för bildandet av3-hydroxidesloratadin har inte identifierats. Data från kliniska prövningar med desloratadin tyder på att en undergrupp av den allmänna populationen har en minskad förmåga att bilda 3-hydroxidesloratadin och är långsamma metaboliserare av desloratadin.I farmakokinetiska studier (n=3748) var cirka 6% av patienterna poormetaboliserare av desloratadin (definierad som en patient med ett AUC-förhållande på3-hydroxidesloratadin till desloratadin mindre än 0, 1, eller en patient med adesloratadinhalveringstid överstigande 50 timmar). Dessa farmakokinetiska studierinkluderade ämnen mellan 2 och 70 år, inklusive 977 försökspersoner i åldern 2 till 5 år, 1575 försökspersoner i åldern 6 till 11 år och 1196 försökspersoner i åldern 12 till 70 år. Det var ingen skillnad i förekomsten av dåliga metaboliserareöver åldersgrupperna. Frekvensen av långsamma metaboliserare var högre hos svarta (17%, n=988) jämfört med kaukasier (2%, n=1462) och latinamerikaner (2%, n=1063).Medianexponeringen (AUC) för desloratadin hos de långsamma metaboliserarna var ungefär 6 gånger större än hos försökspersonerna som inte är poormetaboliserare. Ämnen som är långsamma metaboliserare av desloratadin kan inte identifieras och kommer att exponeras för högre nivåer av desloratadinföljande dosering med den rekommenderade dosen av desloratadin. I multidoskliniska säkerhetsstudier, där metaboliseringsstatus prospektivt identifierades, registrerades totalt 94 dåliga metaboliserare och 123 normala metaboliserare och behandlades med CLARINEX sirap i 15 till 35 dagar. I dessa studier observerades ingen övergripandeskillnader i säkerhet mellan dåliga metaboliserare och normalmetaboliserare. Även om det inte ses i dessa studier, kan en ökad risk för exponeringsrelaterade biverkningar hos patienter som är långsamma metaboliserare inte uteslutas.

enbart pseudoefedrin metaboliseras ofullständigt (mindre än 1%) i levern genom N-demetylering till en inaktiv metabolit. Läkemedletoch dess metabolit utsöndras i urinen. Cirka 55% till 96% av anadministrad dos av pseudoefedrinhydroklorid utsöndras oförändrad iurin.

eliminering

efter engångsdos av CLARINEX-D 12 timmars tabletter med förlängd frisättning var den genomsnittliga halveringstiden i plasma för Desloratadine cirka 27 timmar. I en annan studie, efter administrering av engångsdoser av desloratadin 5 mg, ökade Cmax-och AUC-värdena i ados proportionellt sätt efter enstaka orala doser mellan 5 och 20 mg. Ackumuleringsgraden efter 14 dagars dosering överensstämde med halveringstiden och doseringsfrekvensen. En human massbalansstudie dokumenterade en återhämtning på cirka 87% av 14C-desloratadindosen, som fördelades lika i urin och avföring som metaboliska produkter. Analys av plasma 3-hydroxidesloratadinvisade liknande Tmax-och halflife-värden jämfört med desloratadin.

den genomsnittliga eliminationshalveringstiden för pseudoefedrin är beroende av pH i urinen. eliminationshalveringstiden är cirka 3 till 6 eller 9 till 16 timmar när pH i urinen är 5 respektive 8.

geriatriska försökspersoner

efter upprepad administrering av Klarinextabletter var de genomsnittliga Cmax-och AUC-värdena för desloratadin 20% högre än hos yngre försökspersoner ( < 65 år). Den orala totala kroppsclearance (CL / F) när den normaliserades för kroppsvikt var likartad mellan de 2 åldersgrupperna.Den genomsnittliga halveringstiden i plasma för desloratadin var 33.7 timmar i ämnen 65 år gammal. Farmakokinetiken för 3-hydroxidesloratadin föreföll oförändrad hos äldre jämfört med yngre personer. Dessa åldersrelaterade skillnader är osannolikt att vara kliniskt relevanta och ingen dosjustering rekommenderas hos äldre patienter.

pediatriska patienter

CLARINEX-D 12 timmars tabletter med förlängd frisättning är inte en lämplig doseringsform för användning hos barn under 12 år.

nedsatt njurfunktion

efter en engångsdos av desloratadin 7,5 mg karakteriserades farmakokinetiken hos patienter med mild (n = 7; kreatininclearance 51-69 mL/min/1,73 m2), måttlig (n=6; kreatininclearance 34-43 mL/min/1,73 m2)och svår (n=6; kreatininclearance 5-29 mL/min / 1,73 m2) nedsatt njurfunktion eller hemodialysberoende (n=6) personer. Hos försökspersoner med lindriga och måttliga njurskador ökade medianvärdena för Cmax och AUC med cirka 1,2 respektive 1,9 gånger i förhållande till försökspersoner med normal njurfunktion. Insubjekt med svårt nedsatt njurfunktion eller som var hemodialysberoende, Cmax ochauc-värden ökade med cirka 1,7 respektive 2,5 gånger. Minimalförändringar i 3 –

hydroxidesloratadinkoncentrationer observerades.Desloratadin och 3-hydroxidesloratadin avlägsnades dåligt genom hemodialys.Plasmaproteinbindningen av desloratadin och 3-hydroxidesloratadin ändrades vid nedsatt njurfunktion.

pseudoefedrin utsöndras huvudsakligen oförändrat iurin som oförändrat läkemedel, medan återstoden tydligen metaboliseras ilever. Därför kan pseudoefedrin ackumuleras hos patienter med nedsatt njurfunktion.

nedsatt leverfunktion

efter en oral engångsdos av desloratadin karakteriserades farmakokinetiken hos patienter med lätt (n=4), måttligt (n=4)och svårt (n=4) nedsatt leverfunktion enligt definitionen i Child-Pugh-klassificeringen av nedsatt leverfunktion och 8 patienter med normal leverfunktion. Patienter med nedsatt leverfunktion, oavsett svårighetsgrad, hade ungefär en 2,4-faldig ökning av AUC jämfört med normala patienter. Den uppenbara orala clearance av desloratadin hos patienter med mild, måttlig och svår leverfunktionsnedsättning var 37%, 36% respektive 28% av den hos normala patienter. En ökning av den genomsnittliga eliminationshalveringstiden för desloratadin hos patienter med nedsatt leverfunktion observerades. För 3 – hydroxidesloratadin var det genomsnittliga Cmax-och AUC-värdet för patienter med nedsatt leverfunktion i kombination inte statistisktväsentligt annorlunda än patienter med normal leverfunktion.

kön

kvinnliga försökspersoner behandlade i 14 dagar med CLARINEX Tabletterhade 10% respektive 3% högre Cmax-och AUC-värden för desloratadin jämfört med manliga försökspersoner. Cmax-och AUC-värdena för 3-hydroxidesloratadin ökade också med 45% respektive 48% hos kvinnor jämfört med män.Dessa uppenbara skillnader anses emellertid inte vara kliniskt relevanta.

Race

efter 14 dagars behandling med CLARINEX tabletter var descmax-och AUC-värdena för desloratadin 18% respektive 32% högre iblacks jämfört med kaukasier. För 3-hydroxidesloratadin sågs en motsvarande 10% minskning av Cmax-och AUC-värden hos svarta jämfört med kaukasier. Dessa skillnader anses inte vara kliniskt relevanta.

läkemedelsinteraktioner

i 2 kontrollerade crossover kliniska farmakologiska studierhos friska manliga (n=12 i varje studie) och kvinnliga (n=12 i varje studie) patienter administrerades desloratadin 7,5 mg (1, 5 gånger den dagliga dosen) en gång dagligen med erytromycin 500 mg var 8: e timme eller ketokonazol 200 mg var 12: e timme i 10 dagar. I 3 separata kontrollerade, parallella kliniska farmakologistudier har desloratadin i den kliniska dosen 5 mg administrerats samtidigt med azitromycin 500 mg följt av 250 mg en gång dagligen i 4 dagar (n=18) eller med fluoxetin 20 mg en gång dagligen i 7 dagar efter en 23-dagars förbehandlingsperiod med fluoxetin (n=18) eller med cimetidin 600 mg var 12: e timme i 14 dagar(n=18) under steady state till friska manliga och kvinnliga försökspersoner.Även om ökade plasmakoncentrationer (Cmax och AUC 0-24 timmar) av desloratadin och 3-hydroxidesloratadin observerades (se Tabell 2), var det inga kliniskt relevanta förändringar i säkerhetsprofilen för desloratadin, bedömda av elektrokardiografiska parametrar (inklusive korrigerat QTinterval), kliniska laboratorietester, vitala tecken och biverkningar.

Tabell 2: Changes in Desloratadine and3-hydroxydesloratadine Pharmacokinetics in Healthy Male and Female Subjects

	Desloratadine		3-hydroxydesloratadine
	Cmax	AUC 0-24hrs	Cmax	AUC 0-24hrs
Erythromycin (500 mg Q8h)	+24%	+ 14%	+43%	+40%
Ketoconazole (200 mg Q12h)	+45%	+39%	+43%	+72%
Azithromycin (500 mg Day 1, 250 mg QD x 4 days)	+ 15%	+5%	+15%	+4%
Fluoxetine (20 mg QD)	+15%	+0%	+ 17%	+ 13%
Cimetidine (600 mg Q12h)	+12%	+ 19%	-1 1%	-3%

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Reproductive Toxicology Studies

Desloratadine was not teratogenic in rats at doses up to48 mg/kg/day (estimated desloratadine and desloratadine metabolite exposureswere cirka 210 gånger AUC hos människa vid rekommenderad daglig oral dos) eller hos kanin vid doser upp till 60 mg/kg/dag (uppskattade DESLORATADINEXPONERINGAR var cirka 230 gånger AUC hos människa vid rekommenderad daglig oral dos). I en separat studie noterades en ökning av förlusten före implantation och ett minskat antal implantationer och foster hos honråttor vid 24 mg/kg (uppskattad exponering för desloratadin och desloratadinmetabolit var cirka 120 gånger AUC hos människa vid den rekommenderade dagliga orala dosen).Minskad kroppsvikt och långsam rätande reflex rapporterades hos valpar vid doser på 9 mg/kg/dag eller högre (uppskattad exponering för desloratadin och desloratadinmetabolit var ungefär 50 gånger eller högre än AUC hos människa vid den rekommenderade dagliga orala dosen). Desloratadin hade ingen effekt på valputveckling atan oral dos på 3 mg/kg/dag (uppskattad exponering för desloratadin och desloratadinmetabolit var ungefär 7 gånger AUC hos människa vid den rekommenderade dagliga orala dosen).

kliniska studier

säsongsallergisk rinit

den kliniska effekten och säkerheten för CLARINEX-D 12 HOURExtended Release-tabletter utvärderades i två 2-veckors multicenter, randomiseradeparallella grupp kliniska prövningar med 1248 patienter 12 till 78 år med säsongsallergisk rinit, varav 414 fick CLARINEX-D 12 Hourextended Release-tabletter. I de 2 studierna randomiserades försökspersonerna till att fåclarinex-D 12 timmars tabletter med förlängd frisättning två gånger dagligen, CLARINEX tabletter

5 mg en gång dagligen eller pseudoefedrintablett med fördröjd frisättning 120 mg två gånger dagligen i 2 veckor. Majoriteten av patienterna var mellan 18 och < 65 år med en medelålder på 35,8 år och var övervägande kvinnor (64%). Patientens etnicitet var 82% kaukasisk, 9% svart, 6% spansktalande och 3% Asiatisk/annanetnicitet. Primär effektvariabel var två gånger dagligen reflekterande patient scoringof 4 nasala symtom (rhinorrhea, nasal stuffiness/congestion, nasal klåda och nysning) och fyra icke-nasala symtom (klåda/brinnande ögon,riva/vattna ögon,röda ögon och klåda i öron/gom) på en 4-punkts skala (0=Ingen, 1=mild, 2=måttlig och 3=svår). I båda studierna var den antihistaminiska effekten av CLARINEX – D 12 timmars tabletter med förlängd frisättning, som mättes av total symptompoäng exklusive nästäppa, signifikant större än pseudoefedrin enbart under 2-veckors behandlingsperiod; och dendekongestant effekten av CLARINEX – D 12 timmars förlängda frisättningstabletter, som mättes av nasal stuffiness / trängsel, var signifikant större än Clarinex (desloratadin ensam) under 2-veckors behandlingsperiod. Primäreffektvariabelresultat från 1 av 2 studier visas i tabell 3.

tabell 3: Förändringar i symtom i en 2-veckors klinisk prövning hos personer med säsongsallergisk rinit

behandlingsgrupp (n)	medelvärde vid baslinjen* (SEM)	förändring (%förändring) från baslinjen vid baslinjen vid baslinjen vid (SEM)	CLARINEX-D 12 timmars jämförelse med komponenter vid slutet av dagen vid (P-värde)
Total Symptompoäng (exklusive nästäppa)
CLARINEX-D 12 timmars tabletter med förlängd frisättning BID (199)	14.18 (0.21)	-6.54 (-46.0) (0.30)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	14.06 (0.21)	-5.07 (-35.9) (0.30)	P < 0.001
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	14.82 (0.21)	-5.09 (-33.5) (0.30)	P < 0.001
Nasal Stuffiness/Congestion
CLARINEX-D 12 HOUR Extended Release Tablets BID (199)	2.47 (0.027)	-0.93 (-37.4) (0.046)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	2.46 (0.027)	-0.75 (-31.2) (0.046)	P=0.006
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	2.50 (0.027)	-0.66 (-26.7) (0.046)	P < 0.001
SEM = standardfel i medelvärdet * för att kvalificera sig vid baslinjen var summan av dagbokens reflekterande poäng två gånger dagligen för de 3 dagarna före baslinjen och morgonen för Baslinjebesöket totalt 42 för totalt nasalt symptompoäng (summan av 4 nasala symtom avrinorrhea, nasal stuffiness/congestion, nasal klåda och nysning) och totalt 35 för totalt icke-nasala symptompoäng (summan av 4 icke-nasala symtom på klåda/brinnande ögon, riva/vattna ögon, ögonrödhet och klåda i öronen/14 för var och en av Individensymptom på nasal stuffiness / trängsel och rhinorrhea. Varje symptom var poängpå en 4-punkts allvarlighetsskala (0=Ingen, 1=mild, 2=måttlig, 3 = svår). genomsnittlig minskning av poäng i genomsnitt under 2 veckors behandlingsperiod. Brasilien jämförelsen av intresse visas fetstil.

det fanns inga signifikanta skillnader i effekten avclarinex-D 12 timmars tabletter med förlängd frisättning mellan subgrupper av försökspersoner definierade efter kön, ålder eller ras.