fallrapport
år: 2015 / volym : 63 / utgåva: 2 / sida : 220-222
Citrin brist: En behandlingsbar orsak till akut psykos hos vuxna
Sunita Bijarnia-Mahay1, Johannes h Obbiberle2, V Obbironique r Obbifenacht2, Yosuke Shigematsu3, Renu Saxena1, Ishwar C Verma1
1 Centrum för medicinsk genetik, Sir Ganga Ram Hospital, New Delhi, Indien
2 avdelningen för Metabolism, universitets barnsjukhus, Zurich, Schweiz
3 Institutionen för hälsovetenskap, Institutionen för pediatrik, Medicinska fakulteten vetenskap, universitetet i Fukui, Fukui, Japan
| Datum för webbpublicering | 5-maj-2015 |
Korrespondensadress:
Dr. Sunita Bijarnia-Mahay
Center Of Medical Genetics, Sir Ganga Ram Hospital, Rajinder Nagar, New Delhi
Indien
källa till stöd: ingen, intressekonflikt: ingen
DOI: 10.4103/0028-3886.156285
| ” Abstrakt |
Citrin-brist är en autosomal recessiv genetisk störning orsakad av en defekt i mitokondriell aspartat/glutamatantiporter, citrin. Störningen uppträder antingen som neonatal intra-hepatisk kolestas eller förekommer i vuxen ålder med återkommande hyperammonemi och neuropsykiatriska störningar. Den har en hög förekomst i den östasiatiska befolkningen, men är faktiskt panetnisk. Vi rapporterar fallet med en 26-årig manlig patient som presenterar episoder av onormalt neuropsykiatrisk beteende i samband med hyperammonemi, som diagnostiserades ha citrin brist. Sekvensering av SLC25A13-genen avslöjade två nya mutationer, en enda baspar-deletion, c. 650delt (p.Phe217Serfs*33) i exon 7 och en missense-mutation, c. 869t>C (p.Ile290Thr) i exon 9. Bekräftelse av diagnosen möjliggjorde etablering av lämplig hantering. Det senare är en viktig förutsättning för att få en bra prognos såväl som för familjerådgivning.
nyckelord: Citrin-brist; hyperammonemi; Indien; organisk psykos; SLC25A13-gen
hur man citerar den här artikeln:
Bijarnia-Mahay S, h Jacoberle J, R Jacobfenacht V, Shigematsu Y, Saxena R, Verma IC. Citrin brist: en behandlingsbar orsak till akut psykos hos vuxna. Neurol Indien 2015;63:220-2
så här citerar du den här webbadressen:
Bijarnia-Mahay S, h Jacobberle J, R Jacobfenacht V, Shigematsu Y, Saxena R, Verma IC. Citrin brist: en behandlingsbar orsak till akut psykos hos vuxna. Neurol Indien 2015; 63: 220-2. Tillgänglig från: https://www.neurologyindia.com/text.asp?2015/63/2/220/156285
| ” Inledning |  |
Citrin deficiency (CTLN2) är en autosomal recessiv ärftlig sjukdom orsakad av en defekt i mitokondriell aspartat/glutamat antiporter, citrin, kodad av SLC25A13-genen. Det manifesterar sig som tre kliniska fenotyper: (i) Neonatal intra-hepatisk kolestas (neonatal intra-hepatisk kolestas på grund av citrinbrist, NICCD); (ii)vuxen form med återkommande hyperammonemi och neuropsykiatriska manifestationer (citrullinemi typ 2, CTLN2); och (iii) barndomsform med misslyckande att trivas och dyslipidemi orsakad av citrin brist (FTTDCD).
citrin-transportören (levertyp aspartat-glutamatbärare isoform 2) spelar en roll i olika metaboliska vägar inklusive aerob glykolys, glukoneogenes, ureacykel och syntes av proteiner och nukleotider. ,, Dess huvudroll är att transportera aspartat från mitokondrier till cytosolen i utbyte mot glutamat. , Detta leder till försämring av ureagenes som aspartat, som är ett substrat av argininosuccinatsyntetas, saknas, vilket resulterar i ackumulering av citrullin såväl som ammoniak.
Citrin-brist beskrevs först hos patienter från Japan, där dess prevalens är mycket hög. De uppskattade frekvenserna för SLC25A13 homozygoter rapporterade av Lu et al. var en på 17 000 i Kina, en på 19 000 i Japan och en på 50 000 i Korea. Fall har dock också rapporterats från Vietnam, Israel, Tjeckien, USA och England. Hittills har ingen rapport från Indien eller av en indisk ursprungspatient publicerats. Vuxna patienter uppvisar ofta symtom relaterade till denna brist efter ett intag av alkohol och socker, ett intag av medicinering och/eller efter att ha genomgått operation. Vi rapporterar fallet med en 26-årig manlig patient som presenterar episoder av akut onormalt neuropsykiatrisk beteende i samband med hyperammonemi och bekräftat att ha citrin brist genom molekylärgenetiska studier.
| ” fallrapport | |
en 26-årig manlig patient presenterade akutmottagningen med akut dåsighet och frekventa episoder av bisarrt beteende sedan 6 veckor. Den första episoden började med överdriven slöhet och sömnighet. Under detta avsnitt visade han ett bisarrt beteende, inklusive delirium, och ett olämpligt skratt och aggression. Ingen utlösande faktor, särskilt feber, trauma, stress eller berusning, kunde erkännas. Episoderna av onormalt neuropsykiatrisk beteende blev återkommande med ett vaxande och avtagande mönster. Under en av episoderna inträffade generaliserade tonisk-kloniska anfall med delirium och han var på sjukhus på sin hemort i Västbengalen. När han utvecklade en ytterligare depression i sensorium flyttades han till ett tertiärt vårdcenter. Elektroencefalografi (EEG) vid den tiden visade generaliserade utsläpp och överdriven deltavågaktivitet, men hans hjärnberäknade tomografi och magnetisk resonansbildningsskanningar var normala, liksom hans elektrokardiogram, röntgenbild i bröstet, ultraljud i buken och rutinmässigt fullständigt blodtal, lever-och njurfunktionstester, elektrolyter och glukos och sköldkörtelhormonuppskattning. Urinporfyrinerna var negativa. Cerebrospinalvätskestudien var negativ för infektion. Ammoniak i Plasma som utfördes efter alla ovanstående tester var 298 kcal / L (normalt <35). Han hänvisades sedan till vårt centrum för vidare utvärdering och ledning.
vid antagning bibehölls hans vitala parametrar men hans sensorium var deprimerat; bilateralt trånga men lika stora elever noterades utan fokalt neurologiskt underskott. Muskelton och reflexer var normala i alla fyra lemmarna. Resten av den kliniska undersökningen var unremarkable.
vid ytterligare sökning för att bestämma orsaken till encefalopati var de leverrelaterade undersökningarna, inklusive virala markörer och test för Wilsons sjukdom, normala. Serumammoniak var endast något förhöjd (48 kcal/L). Plasmanivåerna av aminosyror var normala. På en normal diet förbättrades hans allmänna tillstånd marginellt.
på dag 8 för antagning blev patienten dåsig och slutade svara på verbala kommandon. Hans vitala tecken var stabila. Ammoniakhalterna ökade till 350 kcal/L. natriumbensoat tillsattes (250 mg/kg/dag i tre uppdelade doser) för att avgifta ammoniak. Metabolisk screening med tandemmasspektrometri avslöjade en förhöjd nivå av plasmanivåer citrullin (376 oktsimol/l; normal 6-36 oktsimol/L), med normala nivåer av argininosuccinsyra, metionin, glutamin och arginin. Den biokemiska profilen tyder på antingen citrullinemi typ 1 (argininosuccinatsyntetasbrist) eller en citrin brist, baserat på den milda höjningen av plasma citrullin. Molekylärgenetiska studier utfördes genom sekvensering av SLC25A13-genen. Det avslöjade två nya heterozygota mutationer: en enda baspar deletion, c. 650delt (p.Phe217Serfs*33) i exon 7 och en missense-mutation, c. 869t>C (p.Ile290Thr) i exon 9 . Medan mutationen p.Phe217Serfs * 33 är med all sannolikhet den sjukdomsframkallande mutationen på grund av införandet av ett tidigt stopp av översättning, mutationen p.Ile290Thr förutspås också vara den sjukdom som orsakar en på in silico förutsägelse (t.ex. http://mitonet.charite.de/MutationTaster/index.html).
 |
Figur 1: kromatogram som visar nukleotiderna som omger platsen för de två mutationerna som finns i patienten. Panelerna A och C visar den vilda typen situation medan panel B visar frameshift orsakas av den enda basparet radering, c.650delt (p.Phe217Serfs*33) i exon 7. Panel D visar den nya heterozygota missense-mutationen, c. 869t>C (p.Ile290Thr) i exon 9. Pilar anger den exakta positionen för mutationerna Klicka här för att se |
patientens allmänna tillstånd förbättrades gradvis genom modifiering av hans diet och han släpptes från sjukhuset med råd att ta en hög protein-och fettdiet men med lågt kolhydratinnehåll och komplettera kosten med L-arginin. Två år efter diagnosen förblir han stabil utan ytterligare kris.
| ” diskussion | |
de typiska kliniska egenskaperna hos citrin-brist hos vuxna inkluderar neuropsykiatriska symtom som nattligt delirium, aggression, irritabilitet, hyperaktivitet, vanföreställningar, desorientering, rastlöshet, dåsighet, minnesförlust, flappande tremor, krampanfall och koma; döden kan bero på hjärnödem. Dessa symtom är sannolikt relaterade till de ökade nivåerna av ammoniak och glutamin i hjärnan. De typiska utlösande faktorerna är förändringar i kosten såväl som intermittenta sjukdomar. Diethantering förblir grunden för behandlingen, med den rekommenderade regimen som begränsning av kolhydrater och en ökning av protein-och fettinnehållet (protein: fett: kolhydrat eller PFC-förhållande av 19%:44%:37%), som har rekommenderats för de japanska patienterna. Denna diet, låg i kolhydrat och hög i protein och fett, står i kontrast till kosten som ges i alla andra hyperammonemiska störningar och i hepatisk encefalopati där proteinbegränsning tillsammans med en hög kolhydratdiet är grunden för kosthantering. Patienter med citrin brist har en inneboende förkärlek för protein – och fettrika livsmedel och har en motvilja mot kolhydratrik mat. Vår patient var kanske frisk fram till krisen på grund av hans inneboende kostvanor.
levertransplantation är fortfarande den mest framgångsrika behandlingen för citrin-brist. Denna behandling kan helst undvikas genom att använda lämpliga och strikta försiktighetsåtgärder. Arginintillskott är ett effektivt sätt att minska ammoniaknivåerna i blodet eftersom det hjälper till att hålla ureacykeln igång. Natriumpyruvat har också prövats och noterats vara effektivt i flera fall.
diagnosen citrin-brist, även om den är sällsynt, är viktig eftersom dess hantering är tvärtom för andra ureacykelstörningar. Behandling av hyperammonemi genom en proteinbegränsning kommer oundvikligen att vara dödlig i detta tillstånd. Dessutom tas många vuxna in på intensivvården för encefalopati med förhöjt intrakraniellt tryck (på grund av hyperammonemi). Under dessa omständigheter ges glycerolbehandling ofta, vilket har visat sig vara skadligt för dessa patienter. Detta beror på att glycerol ökar NADH+ / NAD-förhållandet i cytosolen hos hepatocyter, vilket ger ytterligare metaboliska störningar, vilket leder till ökad hepatocellulär skada, encefalopati och ibland död.
denna fallrapport belyser behovet av att upprätthålla ett högt index för misstanke hos vuxna med oförklarlig encefalopati, med eller utan hyperammonemi, och att inkludera ammoniakanalys i screeningprotokollet eftersom att nå en tidig diagnos är av största vikt för ett bra patientresultat. Detta är den första patienten från Indien som rapporteras ha citrin-brist, vilket ytterligare betonar det faktum att denna störning verkligen är panetnisk.
| ” bekräftelse | |
författarna vill tacka Dr. Anil Arora, Seniorkonsult gastroenterolog, Sir Ganga Ram Hospital för att hänvisa ärendet och för att hjälpa till med ärendehanteringen. Arbetet med ureacykelstörningar stöds av Swiss National Science Foundation (grant 310030_153196 till JH).
| ” Referenser | |
|
Saheki T, Kobayashi K. Mitokondriell aspartat glutamatbärare (citrin) brist som orsak till Citrullinemi av vuxen typ II (CTLN2) och idiopatisk neonatal hepatit (NICCD). J Hum Genet 2002; 47: 333-41.
|
|
|
Kobayashi K, Saheki T, sång YZ. Citrin Brist. 2005 September 16 . I: Pagon RA, Adam MP, Amemiya A, Ardinder HH, Bean LJH, fågel TD, Dolan C, Fong C-T, Smith RJH, Stephens K, Wallace SE, redaktörer. GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2015. Tillgänglig från: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1181.
|
|
|
saheki T, Kobayashi K, Iijima M, Nishi I, Yasuda T, Yamaguchi N, et al. Patogenes och patofysiologi av citrin (en mitokondriell aspartatglutamatbärare) brist. Metab Hjärnan Dis 2002; 17: 335-46.
|
|
|
lu YB, Kobayashi K, Ushikai M, Tabata A, Iijima M, Li MX, et al. Frekvens och distribution i Östasien av 12 mutationer identifierade i SLC25A13-genen hos japanska patienter med citrin-brist. J Hum Genet 2005; 50: 338-46.
|
|
|
han är en av de mest kända och mest kända. SLC25A13-genanalys i citrin-brist: sexton nya mutationer hos Östasiatiska patienter och mutationsfördelningen i en stor pediatrisk kohort i Kina. PLoS En 2013; 8: e74544.
|
|
|
Fukushima K, Yazaki M, Nakamura M, Tanaka I, Kobayashi K, Saheki T, et al. Konventionell dietterapi för hyperammonemi är riskabelt vid behandling av hepatisk encefalopati i samband med citrin-brist. Praktikant Med 2010; 49: 243-7.
|
|
|
Kimura N, Kubo n, Narumi S, Toyoki Y, Ishido K, Kudo D, et al. Levertransplantation kontra konservativ behandling för citrullinemi av vuxen typ II: vår erfarenhet och en genomgång av litteraturen. Transplantation Proc 2013; 45: 3432-7.
|
|
|
Yazaki M, Ikeda S, Kobayashi K, Saheki T. terapeutiska tillvägagångssätt för patienter med citrullinemi av vuxen typ II (CTLN2): effektivitet av behandling med lågkolhydratdiet och natriumpyruvat. Rinsho Shinkeigaku 2010; 50: 844-7.
|
|
|
Yazaki M, Takei Y, Kobayashi K, Saheki T, Ikeda S. Risk för förvärrad encefalopati efter intravenös glycerolbehandling hos patienter med Citrullinemi av vuxen typ II (CTLN2). Praktikant Med 2005; 44: 188-95.
|
siffror
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||