CIRT

klinisk fråga

hos patienter med etablerad aterosklerotisk hjärtsjukdom (tidigare hjärtinfarkt eller multivessel kranskärlssjukdom plus antingen typ 2-diabetes eller metaboliskt syndrom), minskar lågdos metotrexat hjärthändelser jämfört med placebo?

Bottom Line

hos patienter med etablerad aterosklerotisk hjärtsjukdom (tidigare hjärtinfarkt eller multivessel kranskärlssjukdom plus antingen typ 2-diabetes eller metaboliskt syndrom), lågdos metotrexat misslyckades med att minska den primära slutpunkten för icke-fatal MI, icke-fatal stroke, sjukhusvistelse för instabil angina som leder till revaskularisering eller kardiovaskulär död efter 2, 3 år.

huvudpunkter

Inflammation har visat sig vara en orsakssamband i utvecklingen av aterosklerotisk hjärtsjukdom. I CANTOS-studien ledde selektiv hämning av Interleukin-1b, en potent aktivator av medfödd immunitet, med den monoklonala antikroppen canakinumab till en minskning av kardiovaskulära händelser bland patienter med en historia av MI och resthaltigt förhöjt c-reaktivt protein utan att utöva signifikanta effekter på lipidnivåer eller blodtryck. Utbredd användning av canakinumab förblir dock begränsad av höga kostnader och brist på erfarenhet av klinisk användning. Däremot är metotrexat ett billigt, allmänt använt immunsuppressivt medel med en lång historia av säker användning bland patienter med reumatisk sjukdom, vilket representerar en möjlig alternativ metod för att uppnå modulering av inflammation för att minska kardiovaskulära händelser hos patienter med etablerad aterosklerotisk hjärtsjukdom.

2018 Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT)-studien randomiserade 4786 patienter med antingen lågdos metotrexat (15-20 mg en gång i veckan) eller placebo. Median 2.3 år (efter avslutad studie tidigt på grund av brist på effekt) var det ingen skillnad i den primära slutpunkten för icke-fatal MI, icke-fatal stroke, sjukhusvistelse för instabil angina som ledde till revaskularisering eller kardiovaskulär död (4, 13 per 100 personår med metotrexat mot 4, 31 per 100 personår med placebo). Vid 8 månader sågs ingen märkbar minskning från baslinjen i inflammatoriska markörer inklusive c-reaktivt protein, interleukin-1B eller interleukin 6 med metotrexatbehandling. Det var en blygsam ökning av förekomsten av cytopenier, förhöjda leverfunktionstester och icke-basalcellshudcancer hos patienter som randomiserades till metotrexat.

Sammanfattningsvis föreslår CIRT-studien ingen fördel för användningen av lågdos metotrexat hos patienter med etablerad aterosklerotisk hjärtsjukdom, och snarare en blygsam men signifikant ökning av biverkningar inklusive icke-basalcellscancer. Observera, i motsats till CANTOS, inskrivning i CIRT krävde inte en resthaltigt förhöjd C-reaktivt proteinnivå, och mediannivån vid inskrivning var relativt låg vid 1.6 mg/L; således kan brist på nytta ha varit relaterad till inskrivning av patienter med begränsad inflammatorisk aktivitet till målet. Med tanke på brist på signifikant minskning av surrogatmarkörer för inflammatorisk aktivitet med metotrexat kvarstår också möjligheten att en effektivare dos kan ha haft nytta, även om detta skulle kräva ytterligare dedikerad studie. Alternativt är det möjligt att nedströmsmålen för metotrexat helt enkelt inte är kritiska för den inflammatoriska komponenten i aterosklerotisk sjukdomsprogression.

riktlinjer

från och med November 2018 har inga riktlinjer publicerats som återspeglar resultaten av denna studie.

Design

• Multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad
• N=4786
  • lågdos metotrexat (n=2391)
  • Placebo (n=2395)
• inställning: 417 centra i Nordamerika
• inskrivning: 4 April 2013-13 mars 2018
• Medianuppföljning: 2.3 år
• analys: avsikt att behandla
• primärt resultat: Nonfatal MI, nonfatal stroke, sjukhusvistelse för instabil angina som leder till revaskularisering, kardiovaskulär död

Population

inklusionskriterier

• ålder 18 år
• hjärtinfarkt i det förflutna och/eller multivessel kranskärlssjukdom genom angiografi
• typ 2-diabetes och/eller metaboliskt syndrom
• slutförde alla planerade revaskulariseringsförfaranden
• medicinskt stabilt i 60 dagar från index mi, kirurgiskt ingrepp eller annan signifikant sjukdom

Exklusionskriterier

• kronisk leversjukdom
• kroniskt inflammatoriskt tillstånd såsom lupus eller reumatoid artrit, ulcerös kolit eller Crohns sjukdom
• kronisk infektionssjukdom
• interstitiell lungsjukdom eller lungfibros
• myeloproliferativ sjukdom under de senaste 5 åren
• HIV-positiv
• krav eller intolerans mot metotrexat
• historia av icke-basalcellsmalignitet eller behandling för lymfoproliferativ sjukdom inom 5 år
• krav på användning av läkemedel som förändrar folatmetabolism
• historia av alkoholmissbruk eller ovillighet att begränsa konsumtionen till mindre än 4 drycker per vecka
• kvinnor i fertil ålder (även om de använder oral preventivmedel) eller avsikt att amma
• män som planerar att få barn under studieperioden eller är ovilliga att använda preventivmedel
• förväntad livslängd < 3 år eller osannolikt att följa utredarens bedömning
• kronisk användning av oral eller IV steroidbehandling eller andra immunsuppressiva eller biologiska responsmodifierare
• historia av hepatit B eller C
• kronisk perikardiell effusion, pleural effusion eller ascites
• NYHA klass IV hjärtsvikt

Baslinjekarakteristika

från placebogruppen.

• demografi: ålder 66,0 år, kvinnlig 18,2%, icke-vit 20,9%
• komorbiditeter: rökare 11,3%, BMI 31,3, HTN 90,6%, HX MI 60,9%, multivessel kranskärlssjukdom 39,1%, DM 34,4%, metaboliskt syndrom 32,6%, CHF 13,9%, hx PCI 59.3%, HX CABG 43.1%, familjehistoria av för tidig CAD 25.3%
• mediciner: ACEI/arb 72.0%, statin 85.7%, betablockerare 79.5%, antiplatelet 85.8%
• biomarkörer: totalt kolesterol 140.9, LDL 68.0, HDL 41.0, hsCRP 1.50, IL-1B 1,46, IL-6 2,30, a1c 6.5

interventioner

• patienter randomiserade 1: 1 till lågdos metotrexat eller matchande placebo
• berättigade patienter genomgick öppen inkörningsfas som varade 5-8 veckor under vilken de fick 1 mg oral folsyra dagligen, tillsammans med oralt metotrexat en gång i veckan i doser som ökade sekventiellt från 5 mg till 10 mg till 15 mg.
  • patienter som upplevde biverkningar eller laboratorieavvikelser under inkörningsfasen exkluderades
  • patienter som tolererade 15 mg dos utan biverkningar eller laboratorieavvikelser under två på varandra följande veckor fortsatte till randomisering
• randomiserad stratifierad efter plats, typ av indexhändelse, tid sedan indexhändelse och status med avseende på riskfaktorer
• alla patienter tog folsyra 1 mg dagligen
• vid 4 månader ökade dosen av studieläkemedlet till 20 mg varje vecka (eller matchande placebo)
• en datoriserad algoritm (baserat på nivåer av centralt uppmätta laboratorievärden och rapporterade symtom, bedömda var 2: e månad) användes för att justera dosen av studieläkemedlet på ett standardiserat sätt

resultat

jämförelser är lågdos metotrexat jämfört med placebo

primära resultat

Nonfatal MI, nonfatal stroke, sjukhusvistelse för instabil angina som kräver revaskularisering 201 (4,13%) vs. 207 (4, 31%); HR 0, 96 (95% ki 0, 79-1, 16); P = 0, 67

sekundära resultat

död oavsett orsak 96 (1, 80%) mot 83 (1, 55%); hr 1, 16 (95% ki 0, 87-1.56) primärt resultat eller någon koronar revaskularisering 278 (5,86%) vs. 288 (6,15%); HR 0,95 (95% CI 0,81-1,12) sjukhusvistelse för hjärtsvikt 48 (0,95%) vs. 53 (1,06%); HR 1,06 (95% CI 0,60-1,31) Nonfatal MI 113 (2,29%) vs. 114 (2, 32%); HR 0, 99 (95% CI 0, 76-1, 29)

säkerhetsresultat

allvarlig biverkning 569 (13, 5/100 person-år) vs. 549 (13, 0/100 person-år); p = 0, 52 någon cancer 52 (1, 03/100 person-år) vs. 30 (0, 60/100 person-år); p = 0, 02 förhöjd ALT 49 (0,97/100 person-år) vs. 17 (0,34/100 person-år); P < 0,001 leukopeni 241 (5,14/100 person-år) vs. 172 (3.63/100 person-år); p < 0.001

Subgruppsanalyser

• det fanns inga signifikanta interaktioner beroende på typ av indexhändelse, tid sedan indexhändelse, status med avseende på diabetes eller metaboliskt syndrom vid tidpunkten för inskrivning, tid som användes i studien eller nivåer av högkänsligt C-reaktivt protein vid baslinjen

kritik

• inkörningsfas som varade i 5-8 veckor minskar generaliserbarheten, eftersom endast patienter som är kända för att tolerera Metotrexatinitiering inkluderades i studien
• brist på minskning av inflammatoriska markörer vid 8 månader med administrerad dos av metotrexat utesluter inte möjligheten att en mer effektiv dos kan resultera i uppnådd undertryckning av inflammatorisk aktivitet och minskning av kardiovaskulära resultat
• till skillnad från CANTOS fanns det inget krav på förhöjda inflammatoriska markörer vid studiestart, och median hsCRP vid inskrivning var därför låg (1, 6 mg/L mot 4, 2 mg/L i CANTOS). Således kan brist på kvarvarande inflammatorisk aktivitet hos många inskrivna patienter ha bidragit till brist på observerad effekt med metotrexat.

finansiering

• studie som stöds av NHLBI