Ciclopirox 8% Hpch nagellack vid behandling av Mild till måttlig onykomykos: En randomiserad, dubbelblind Amorolfin kontrollerad studie med en blindad utvärderare

Abstract

detta var en randomiserad, kontrollerad, parallellgrupps klinisk studie med en blindad utvärderare, utformad för att jämföra effekten och säkerheten hos nagellacken P-3051 med amorolfin 5% vid behandling av mild till måttlig tånagel onykomykos. Patienterna behandlades i 48 veckor med P – 3051 dagligen eller två gånger i veckan med amorolfin 5%. Av 120 utvärderbara patienter fick 60 (50, 0%) P-3051 och 60 (50, 0%) amorolfin 5%. Vid baslinjen var de två grupperna homogena när det gäller ras, patogener, antal drabbade tånaglar och svårighetsgraden av det infekterade målspikområdet. Den statistiska överlägsenheten av P – 3051 jämfört med amorolfin uppnåddes efter 48 veckor (behandlingssucces: 58, 3% för P-3051 mot 26, 7% för amorolfin, p

2015 S. Karger AG, Basel

introduktion

Onychomycosis är en svampspikinfektion som påverkar totalt 12-13% av befolkningen . Sjukdomen kan leda till nageldystrofier om den inte behandlas, såsom onykolys, missfärgning och förtjockning på grund av svampkolonisering av sängen och matrisen .

medan oral systemisk terapi används i stor utsträckning för de mer allvarliga fallen av onykomykos , medan man inte överväger frågan om biverkningar eller läkemedelsinteraktioner, rekommenderas aktuella nagellack för behandling av mild till måttlig onykomykos eftersom de minimerar läkemedelsexponering, läkemedelsinteraktioner och biverkningar (AEs).

under många år har det bara funnits två aktuella produkter, tillgängliga som nagellackformuleringar, som används i de flesta europeiska länder: amorolfine 5% och ciclopirox 8%. Båda produkterna appliceras i ett olösligt fordon, vilket kräver nagelfilning före applicering och ett organiskt lösningsmedel för avlägsnande.

under de senaste åren har en innovativ, vattenlöslig ciclopirox 8% formulering i hydroxipropyl chitosan (HPCH)-teknik (P-3051) godkänts och marknadsförts i mer än 40 länder. Det kräver inte nagelfilning och avlägsnas lätt med vatten, vilket förbättrar patientens efterlevnad avsevärt.

HPCH kan bilda en osynlig film på nagelytan, vilket kan förhindra svampinvasion . Dessutom tillåter hpch kompositionen att förbli i kontakt med nagelytan tillräckligt länge för en väsentlig Ciclopirox penetration i och genom nageln .

P – 3051 uppvisade en bättre penetration och en högre förutsagd effekt efter in vivo multipel applicering på humana naglar jämfört med den traditionella olösliga ciklopirox 8% – formuleringen och till amorolfin 5% .

under 2009, Baran et al. visade en statistiskt signifikant överlägsenhet av P-3051, vad gäller effekt, jämfört med referensolöslig ciclopirox nagellack hos 454 milda till måttliga onykomykotiska patienter behandlade i 48 veckor.

kontroversiella data från kontrollerade studier finns tillgängliga för att bedöma amorolfin 5% effekt. I en nyligen genomförd multicenter, randomiserad, öppen och kontrollerad studie utförd på 142 onykomykotiska patienter visade amorolfin 5% fullständig botemedel hos 12,7% .

i en annan kontrollerad studie som syftade till att utvärdera effekten av en terbinafin nagellack valdes amorolfin 5% som komparator ; studien, utförd på 1 029 onykomykotiska patienter, visade en mycket dålig effekt av produkten .

i allmänhet har utplaceringen av en blindad utvärderare under de senaste decennierna blivit en vanlig praxis i kliniska prövningar av onykomykos i fall av olika produktegenskaper. Denna metod anses enhälligt vara vetenskapligt giltig och har blivit standardpraxis när man jämför aktuella produkter som inte kan göras blinda av uppenbara skäl. Därför beslutade Polichem SA att bedöma den kliniska effekten av P-3051 jämfört med amorolfin 5%, i en jämförande klinisk studie med hjälp av en blindad utvärderare.

patienter och metoder

studiedesign

detta var en randomiserad, kontrollerad parallellgruppsstudie, under en blindad utvärderare (pm1125-studie, EudraCT No.2011-003087-70). Studien syftade till att bedöma effekten och säkerheten av P-3051 (Ciclopoli 8%, Taurus Pharma, Bad Homburg, Tyskland) jämfört med amorolfin 5% (Loceryl 5%, Galderma Laboratorium GmbH, D. I. S. Seldorf, Tyskland) hos patienter med mild till måttlig tånagel distal lateral subungual onychomycosis, orsakad av dermatofyter, jäst och formar, av minst en stor tånagel (målspik), utan närvaro av gula spikar, dermatofytom eller lunula engagemang.

enligt protokollet måste patienter, 18-75 år, underteckna ett informerat samtyckesformulär före anmälan. De patienter med ett infekterat målspikområde 25 och 75%, och med både positiv KOH och kultur för svampspikpatogener vid screening, var inskrivna i försöket.

samtidig svår plantar tinea pedis, andra nagelavvikelser (såsom psoriasis eller lichen planus) och användning av systemisk eller topisk behandling var inte tillåtna.

efter en inkörningsperiod på 4-5 veckor, nödvändig för att erhålla odlingsresultatet av nagelproverna, randomiserades patienterna i ett förhållande 1:1 för att få antingen P-3051 eller amorolfine 5% nagellack (randomiseringsbesök). Utredaren tilldelade behandlingarna, sekventiellt numrerade, till varje patient enligt en randomiseringslista.

patienterna instruerades att utföra en daglig applicering av nagellacket för en 48-veckors behandlingskurs med P-3051 eller en två gånger i veckan med amorolfine 5%, enligt anvisningarna i bipacksedeln.

studien utfördes på ett öppet sätt på grund av de olika tidsplanerna för administrering och de tekniska egenskaperna hos de två formuleringarna (dvs. borttagningsprocedurer). Den accepterade blindade utvärderingsmetoden användes för att undvika den potentiella bias av en öppen design. Patienterna genomgick ytterligare fem kliniska besök vid 4, 8, 12, 24 och 48 veckor.

effekt-och säkerhetsbedömningar

de viktigaste effektvariablerna var fullständig botningshastighet, behandlingsframgång och mykologisk botning, utvärderade vid olika tidpunkter i intent-to-treat-populationen (itt). Komplett botemedel definierades som en komposit av negativ KOH-mikroskopi och negativ kultur för svamppatogener utan kvarvarande klinisk involvering av måltånageln. Behandlingsframgång definierades som negativ KOH-mikroskopi och negativ kultur för svamppatogener samt 10% kvarvarande involvering av måltånageln. Mykologisk botemedel definierades som både negativ direktmikroskopi och negativ kultur. Säkerheten bedömdes genom ae-inspelningen av utredaren.

fotografier och Planimetri

vid screeningbesöket och vid varje studiebesök (utom vid randomiseringsbesöket), innan nagelskrapningen för mykologisk testning, togs två digitala fotografier av utredaren under standardförhållanden med en reflexkamera med en lins. Det första fotografiet visade målet big tånagel som det såg ut. Därefter spårade den lokala utredaren direkt konturen av det sjuka området (om det finns) på patientens nagel och tog ytterligare fotografier.

bilderna relaterade till besök vid veckorna 24 och 48, med konturen av det sjuka området ritat av den lokala utredaren, granskades av den blindade utvärderaren.

statistiska analyser

en provstorlek på 120 patienter (60 patienter per grupp) ansågs nödvändig för att upptäcka en 14% skillnad i framgångsgrad mellan de två behandlingsgrupperna baserat på resultaten från tidigare studier , där P-3051 och amorolfin uppnådde effektparametern hos 80 respektive 66% av patienterna. Om man antar en screeningfel på 30% av patienterna som uppvisar negativ svampkultur, måste cirka 160 patienter väljas för screening. Statistiska analyser utfördes med hjälp av SAS Securities 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, N. C., USA).

signifikansnivån var lika med 5% för alla tester, och inga justeringar gjordes för flera tester.

den huvudsakliga effektanalysen utfördes på ITT-populationen, dvs. på alla patienter inskrivna och randomiserade och de som hade fått minst en dos av studieläkemedlet.

z-testet användes för att bedöma skillnaden mellan de två behandlingarna med avseende på andelen behandlingsframgång och andelen helt botade fall vid vecka 12, 24 och 48.

säkerhetspopulationen definierades som alla patienter randomiserade och behandlade minst en gång.

AEs baserades på säkerhetspopulationen. De kodades med hjälp av MedDRA version 16, och incidensfrekvensen tabellerades efter föredragen Term och efter Systemorganklass per behandlingsgrupp. Säkerhetsanalys inkluderade tabulering av typen och frekvensen för alla AEs. Resultaten sammanfattades av deras förhållande till studieläkemedlen och av deras svårighetsgrad (dvs. mild, måttlig eller svår).

antal som behövs för att behandla analys

antalet som behövs för att behandla (NNT) är en epidemiologisk åtgärd som används för att bedöma effektiviteten av hälsovårdsintervention, vanligtvis behandling med ett läkemedel. NNT är det genomsnittliga antalet patienter som behöver behandlas för att förhindra ytterligare ett dåligt resultat (dvs. antalet patienter som behöver behandlas för att en ska gynnas jämfört med en kontroll i en klinisk prövning). Det definieras som inversen av den absoluta riskreduktionen (avsedd som ett sätt att mäta storleken på en skillnad mellan effekten av två behandlingar), som beskrivs i milstolpepapper av Laupacis et al. . NNT är användbart om flera behandlingar bedöms för samma resultatmått hos patienter med liknande baslinjeförhållanden och behandlingslängder . Den ideala NNT är 1, där alla förbättras med behandling och ingen förbättras med kontroll. Ju högre NNT, desto mindre effektiv behandling.

nnt och de nedre/övre 95% konfidensgränserna erhålls vanligtvis genom att invertera den absoluta riskreduktionen för det aktiva läkemedlet jämfört med placebo och tillhörande nedre/övre 95% konfidensgränser.

resultat

demografi och Baslinjeegenskaper

totalt screenades 154 patienter och 120 patienter randomiserades till en av behandlingarna. Alla patienter var kaukasier, och det fanns en högre andel kvinnor jämfört med män. Båda grupperna var homogena med avseende på kön, ålder och vikt, liksom antalet drabbade tånaglar, orsakande patogener och procentandelen av det infekterade målspikområdet. Detta överensstämmer med en population med måttlig onykomykos. Baslinjekarakteristika för studiepopulationen och mykologiska resultat vid inkludering sammanfattas i tabell 1.

effekt

Figur 1 rapporterar de resultat som observerats för fullständig botningshastighet. Antalet patienter som botades vid vecka 48 var 21 (35,0%) i P-3051-gruppen och endast 7 (11,7%) i amorolfin 5% – gruppen, vilket resulterade i en mycket hög statistisk överlägsenhet (p < 0,001) till förmån för P-3051. Vid vecka 24 botades redan 9 patienter (15, 0%) i P-3051-gruppen och 6 (10, 0%) i amorolfin 5% – gruppen. Skillnaden mellan grupperna var dock inte statistiskt signifikant (p = 0,408) vid denna tidpunkt. Den fullständiga botningen av nagelinfektion behandlad med P – 3051 i slutet av behandlingen dokumenteras i Figur 2.

Figur 3 representerar de resultat som observerats i behandlingsframgångsparametern: vid vecka 48 ansågs 35 patienter behandlas framgångsrikt (58, 3%) i P-3051-gruppen jämfört med endast 16 patienter (26, 7%) i amorolfin 5% – gruppen (p < 0.001), vilket resulterar i en mycket hög statistisk överlägsenhet av P-3051. Vid vecka 24 visade 24 patienter (40, 0%) i P-3051-gruppen och 16 (26, 7%) i amorolfin 5% – gruppen en klinisk fördel. Skillnaden mellan grupperna var inte statistiskt signifikant (p = 0,121) vid denna tidpunkt.

resultaten vid vecka 48 visade att mykologisk botemedel observerades hos alla 60 patienter (100,0%) i P-3051-gruppen och hos 49 (81.7%) i amorolfin 5% – gruppen, vilket visar en mycket hög statistiskt signifikant effekt (p < 0, 001) till förmån för P-3051. Av 11 (18, 3%) mykologiska misslyckanden i gruppen amorolfin 5% var 8/47 (17%) dermatofyter och 3/11 (27%) Candida spp., medan mögel utrotades (2/2). Resultaten visas i Figur 4.

dessa resultat överensstämmer också med de två parametrarna (KOH-mikroskopi och kultur) när de tas var för sig (data visas inte).

resultaten vid vecka 24 visade att mykologisk botemedel observerades hos 58 patienter (96, 7%) i P-3051-gruppen och hos 52 (86, 7%) i amorolfin 5% – gruppen: i detta fall var skillnaden mellan grupperna statistiskt signifikant (p < 0, 05) till förmån för P-3051, även vid vecka 24.

säkerhet

ingen av patienterna i någon av grupperna hade allvarliga AEs, AEs med svår intensitet, behandlingsrelaterade AEs eller något AEs som ledde till definitivt avbrytande av behandlingen. En patient (1.6%) i P-3051-gruppen tillfälligt avbruten behandling på grund av AEs, bestående av trauma på höger fot. Eftersom inga allvarliga eller behandlingsrelaterade biverkningar som ledde till tillfälligt eller definitivt avbrytande av studieläkemedlen rapporterades hos någon patient i någon grupp, är det möjligt att bekräfta att båda behandlingarna tolererades väl utan några säkerhetsproblem.

nnt-analys i PM1125

eftersom PM1125 inte inkluderade en placeboarm beräknades en ’förmodad’ uppskattning av placeboeffekten med hjälp av data som samlats in från vehikelstyrda studier (utan P-3051) rapporterade i tabell 2 . Den sammanslagna uppskattningen av härdningsgraden i fordonsgruppen (2,11%), erhållen genom att kombinera de fem studierna, användes som en historisk fordonskontrollgrupp.

nnt: erna som beräknas med hjälp av fullständiga härdningsdata visas i tabell 3. Nnt-data visar tydligt att P – 3051 är nästan 4 gånger effektivare än amorolfin 5%. Med andra ord, medan det är nödvändigt att behandla endast 3 patienter med P-3051 för att få i genomsnitt 1 botemedel, måste man behandla 11 patienter med amorolfin 5% för att få samma kliniska resultat. Dessutom indikerar det icke-överlappande 95% konfidensintervallet en statistiskt signifikant överlägsenhet av P – 3051 jämfört med amorolfin 5%.

nnt-analys i tidigare RCT-europeiska studier

en ytterligare analys utfördes som jämförde data som samlats in från de pivotala studierna av Baran et al. (P-3051 pivotal rättegång), Gupta et al. och Elewski et al. (amorolfin 5% som referens, beräknad med placebo av testläkemedlet och terbinafin nagellösning). Nnt: erna beräknade med hjälp av fullständiga härdningsdata från pivotala studier visas i tabell 4.

nnt-data visar tydligt att P – 3051 är nästan 6 gånger effektivare än amorolfin 5% i fullständig botemedel. De icke-överlappande 95% konfidensintervallen indikerar en statistiskt signifikant överlägsenhet av P – 3051 jämfört med amorolfin 5%. Dessutom verkar P-3051 kliniskt överlägsen jämfört med den vanliga olösliga ciclopirox 8% – formuleringen.

diskussion

denna kliniska studie jämförde två av de aktuella behandlingarna som mest användes i Europa vid hantering av onykomykos, P-3051 (ciclopirox 8% nagelhydrolacquer) och amorolfin 5%.

även om uppmuntrande resultat redan hade erhållits i in vitro såväl som i in vivo-studier med HPCH-teknik, när det gäller en bättre aktiv permeation av P-3051 jämfört med amorolfin, saknades fortfarande en jämförande klinisk studie mellan de två föreningarna, och av denna anledning har den utförts.

mykologisk botemedel valdes som en objektiv oberoende slutpunkt för utvärdering av svampdödande medel . I denna kliniska studie har ett stort spektrum av nagelpatogener behandlats, vilket avslöjar en liknande effekt både av P – 3051 och av amorolfin 5% på mykologiska fynd fram till den 24: e behandlingsveckan. Under de följande 6 månaderna av behandlingen ökade den antifungala aktiviteten hos P-3051 till 100%, när det gäller omvandling till negativ kultur och KOH-mikroskopianalys, vilket bekräftar den antifungala aktiviteten hos P-3051, som redan visats av Baran et al. .

å andra sidan utövade amorolfin 5% maximal effekt vid 24 veckor, men överraskande minskade dess antifungala aktivitet efter 48 veckors behandling.

denna fråga förklaras av förekomsten av stammar som är resistenta mot amorolfin 5% och den välkända bristen på tolerans eller resistens hos svampar mot ciklopirox, troligen på grund av dess multipla verkningsmekanismer; detta faktum kan bidra till minskningen av återfallshastigheten i P-3051-gruppen jämfört med amorolfin 5%-gruppen, på grund av det möjliga valet av läkemedelsresistenta stammar i det senare fallet.

efter en 48-veckors behandling visade även den kliniska effekten av amorolfin 5% en blygsam förbättring jämfört med resultaten erhållna efter 6 månaders behandling. Detta resultat står i kontrast till rekommendationerna från experter, vilket tyder på att behandlingstiden med aktuella läkemedel i mild till måttlig onykomykos inte ska vara mindre än 1 år. Det föreslogs till och med att en förlängning av behandlingstiden till 18 månader kunde ge ett bättre kliniskt resultat som återspeglar sann nagelpatologi .

enligt vår erfarenhet verkade de ytterligare kliniska fördelarna som förväntades under de följande 24 veckors behandling och relaterade till nagelns normala tillväxt nästan noll på grund av eventuell förekomst av återfall eller resistens.

i föreliggande försök är emellertid effekten av amorolfin 5% nagellack (med en fullständig härdningshastighet på cirka 12%) högre än resultaten som ges i studien av Elewski et al. var 0,96%) och väsentligen i linje med de data som erhållits i studien av Paul et al. (12.7%).

effektgraden som visades av P – 3051 i denna studie, med avseende på den tidigare pivotala studien , kan vara en hänvisning till en population vid baslinjen när det gäller mildare nagelpatogeninfektioner.

därför är det inte förvånande att högre effektnivåer rapporterades med kriterier som är mindre restriktiva men säkert närmare den dagliga hanteringen av sjukdomen.

slutligen är resultaten som erhållits i denna head-to-head-studie mellan P-3051 och amorolfine 5% inte oväntade. Faktum är att jämförelsen av nnt-analysen indikerade en bättre klinisk effekt av P – 3051 jämfört med amorolfin 5%, Allt från 4 till 6 gånger.

både P-3051 och amorolfine 5% tolererades mycket väl, vilket bekräftar en utmärkt säkerhetsprofil.

slutsats

resultaten från denna jämförande kliniska studie jämfört med amorolfin 5% och från den tidigare pivotala studien jämfört med den olösliga formuleringen av ciklopirox 8% ledde till att P-3051 ansågs vara det mest effektiva topiska läkemedlet för behandling av mild till måttlig onykomykos.

dess effekt, som skiljer sig från amorolfin 5%, bibehålls på lång sikt av den väl dokumenterade förmågan hos ciclopirox, vilket inte inducerar svampresistens.

som en konsekvens bör P – 3051 från och med nu betraktas som guldstandarden för topisk behandling av onykomykos.

bekräftelse

detta projekt finansierades av Polichem SA, som utformade och genomförde studien, samlade in data, utförde datahantering, dataanalys och tolkning av data.

Etikdeklaration

studien granskades och godkändes av relevanta institutionella Granskningsnämnder/oberoende Etikutskott och genomfördes mellan februari 2012 och juni 2014 efter god klinisk praxis (CPMP/ich/135/95), Helsingforsdeklarationen och dess efterföljande ändringar samt de nationella bestämmelserna.

Disclosure Statement

ingen av författarna har anslutningar till eller är involverade i någon organisation eller enhet med något ekonomiskt eller icke-finansiellt intresse (såsom personliga eller professionella relationer, anslutningar, kunskap eller övertygelser) i ämnet eller material som diskuteras i papperet.

författare kontakter

artikel-och Publikationsdetaljer

Copyright / drog dosering / Disclaimer

Copyright: Alla rättigheter förbehållna. Ingen del av denna publikation får översättas till andra språk, reproduceras eller användas i någon form eller på något sätt, elektroniskt eller mekaniskt, inklusive fotokopiering, inspelning, mikrokopiering eller genom något informationslagrings-och hämtningssystem, utan skriftligt tillstånd från utgivaren.
Läkemedelsdosering: Författarna och förlaget har utövat allt för att säkerställa att läkemedelsval och dosering som anges i denna text överensstämmer med nuvarande rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga föreskrifter och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för eventuella förändringar i indikationer och doser och för extra varningar och försiktighetsåtgärder. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel.
ansvarsfriskrivning: uttalandena, åsikterna och uppgifterna i denna publikation är enbart de enskilda författarna och bidragsgivarna och inte förläggarna och redaktörerna. Utseendet på annonser eller / och produktreferenser i publikationen är inte en garanti, godkännande eller godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören frånsäger sig ansvaret för eventuella skador på personer eller egendom till följd av ideer, metoder, instruktioner eller produkter som avses i innehållet eller annonserna.