CHOP är en multifunktionell transkriptionsfaktor i ER-stressresponsen

Abstrakt

ackumuleringen av utfällda proteiner i endoplasmatisk retikulum (ER) inducerar ER-stress. För att återställa er homeostas har celler ett mycket specifikt er-kvalitetskontrollsystem som kallas unfold protein response (UPR). Vid långvarig ER-stress eller UPR-fel aktiveras apoptossignalering. Denna er-stressinducerade apoptos har varit inblandad i patogenesen av flera konformationssjukdomar. Ccaat-förstärkare-bindande protein homologt protein (CHOP) induceras av ER-stress och förmedlar apoptos. Nya studier av Gotoh-gruppen har visat att CHOP-vägen också är involverad i er-stressinducerad cytokinproduktion i makrofager. CHOP: s multifunktionella roller i ER-stressresponsen diskuteras nedan.

endoplasmatisk retikulum (ER) stress utlöses av många fysiologiska och patofysiologiska tillstånd, inklusive glukossvält, felglykosylering av glykoproteiner, kalciumbrist från er-lumen, förhöjd proteinsyntes och utsöndring och ett misslyckande vid proteinvikning, transport eller nedbrytning (1). Som svar på sådana tillstånd reagerar celler på er-dysfunktion genom en adaptiv väg som kallas er-stressresponsen som förmedlas av tre typer av er-transmembranreceptorer: proteinkinas RNA-liknande er-Kinas (PERK), aktiverande transkriptionsfaktor 6 (ATF6) och inositolkrävande enzym 1 (Ire1) (Fig. 1). Under icke-stressade förhållanden bibehålls alla tre av er-stressreceptorerna i ett inaktivt tillstånd genom deras association med er chaperone immunoglobulin tungkedjebindande protein (BiP; även känt som GRP78). När utfällda proteiner ackumuleras, dissocierar BiP från receptorerna, vilket leder till deras aktivering och utlöser er-stressresponsen (2). ER-stressresponsen består av tre huvudvägar: (i) translationell dämpning för att modulera er-proteinsyntes via PERK-inducerad fosforylering av eIF2a; (ii) genuttryck för att inducera er-luminala chaperoner, såsom BiP/GRP78 och GRP94, och andra komponenter för att öka kapaciteten för proteinvikning; och (iii) er-associerad nedbrytning för att avlägsna utfällda proteiner från ER. Men om ER-stress kvarstår eller förvärras verkar er-stresssignalering växla från pro-överlevnad till pro-apoptos (3-5). Er stressinducerad apoptos medieras också av de tre receptorerna som nämns ovan och har nyligen varit inblandade i olika konformationssjukdomar, inklusive neurodegenerativa sjukdomar, ischemiska sjukdomar och diabetes mellitus (5, 6).

transkriptionsfaktorn CCAAT-förstärkare-bindande protein homologt protein (CHOP) rapporterades först som en molekyl involverad i er-stressinducerad apoptos (4, 7). CHOP-uttrycket är lågt under icke-stressade förhållanden, men dess uttryck ökar markant som svar på ER – stress genom IRE1 -, PERK-och ATF6-beroende transkriptionsinduktion. Aktiveringen av ATF4, som induceras av PERK-medierad fosforylering av eIF2a, tros spela en dominerande roll i induktionen av CHOP som svar på ER-stress (8). Överuttrycket av CHOP främjar apoptos i flera cellinjer, medan CHOP-bristfälliga celler är resistenta mot er-stressinducerad apoptos (4, 7). Därför spelar CHOP en viktig roll vid induktion av apoptos. CHOP – / – musexperiment avslöjar att CHOP-medierad apoptos bidrar till patogenesen av ett antal er-stressrelaterade sjukdomar (9). Men exakt hur CHOP förmedlar er stressinducerad apoptos förblir kontroversiell. Nedregleringen av Bcl – 2 och induktionen av BH3-bara pro-apoptotiska proteiner Bim, Puma och Bax samt DR5, en medlem av dödsreceptorproteinfamiljen, anses bidra till CHOP-medierad apoptos (4, 7, 10, 11). Intressant nog inducerar CHOP också utarmningen av cellulär glutation och ökar produktionen av reaktiva syrearter i ER (4, 7). CHOP inducerar transkriptionellt ERO1a, som katalyserar reoxideringen av PDI, vilket resulterar i produktion av väteperoxid (12, 13) Således kan ERO1a vara en viktig medlare av apoptos nedströms CHOP. Den cellulära kalciumsignaleringsvägen har också varit inblandad i ER-stressinducerad och CHOP-medierad apoptos (14). Det CHOP-inducerade uttrycket av ERO1a aktiverar er-kalciumfrisättningskanalen IP3R1 (15). Cytoplasmiskt kalcium som frigörs från ER utlöser apoptos genom aktivering av CaMKII, vilket så småningom leder till aktivering av nedströms apoptosvägar. ERO1a-IP3R1-CaMKII-vägen kan vara en huvudaxel i CHOP-medierad apoptos.

UPR är känt för att vara involverat i patogenesen av inflammation (t.ex. ateroskleros) (16). Nya publikationer har visat att CHOP är en nyckelmolekyl inte bara i apoptos utan också i inflammatoriska svar. Behandlingen av möss med lipopolysackarid (LPS) aktiverar UPR och inducerar uttrycket av CHOP mRNA i lungan via ännu okänd mekanism (17). LPS-inducerad CHOP är avgörande för induktion av caspase-11 (18) som spelar en viktig roll i behandlingen av pro-IL-1-Kubi genom caspase-1-aktivering (Fig. 1) (19). Dessutom dämpas LPS-inducerad sekretion av IL− 1 msk i CHOP−/ – möss (18). Dessa fynd tyder på att ER-stress-CHOP-vägen spelar en avgörande roll i patogenesen av inflammation genom induktion av caspase-11. Det är emellertid oklart hur toll-liknande receptor 4, plasmamembranreceptorn för LPS, förmedlar pro-survival er-stressresponsen, men inte pro-apoptosresponsen (Fig. 1). I deras rapport I J Biochem, Nakayama et al. (20) ge ny inblick i den molekylära mekanismen genom vilken LPS hämmar den CHOP-medierade proapoptossignalen. I makrofager fördröjs induktionen av CHOP av LPS jämfört med den av thapsigargin som utlöser ER-stress genom att tömma er-luminala kalciumbutiker. Dessutom aktiverar LPS specifikt ire1-XBP-1-vägen, men inte PERK-ATF4-vägen, vid tidiga tidpunkter. Eftersom PERK-ATF4-vägen tros vara dominerande vid induktion av CHOP som svar på ER-stress, den tidskursberoende, specifik aktivering av ire1 kan påverka cellens öde om UPR förmedlar det inflammatoriska svaret eller apoptos i LPS-behandlade makrofager. Ytterligare undersökning av denna mekanism kan bidra till utvecklingen av terapeutiska metoder för inflammatoriska sjukdomar och konformationssjukdomar.

intressekonflikt

ingen deklarerad.

Abbreviations

Abbreviations
• ATF6

  activating transcription factor 6

• BiP

  immunoglobulin-binding protein

• CaMKII

  Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II

• C/EBP

  CCAAT-enhancer-binding protein

• CHOP

  C/EBP homologous protein

• ER

  endoplasmic reticulum

• ERAD

  er-associerad nedbrytning

• ERO1a

  er oxidoreduktin 1

• IP3R1

  inositol 1,4,5-trisfosfatreceptor 1

• IRE1

  inositolkrävande enzym 1

• LPS

  lipopolysackarid

• PDI

  proteindisulfidisomeras

• PERK

  PKR-liknande er-Kinas

• PKR

  proteinkinas RNA

• UPR

  utveckla proteinrespons