Cholbam

klinisk farmakologi

verkningsmekanism

cholsyra är en primär gallsyra syntetiserad från kolesterol i levern. I gallsyrasyntesstörningar på grund av SEDs ibiosyntetisk väg och i PDs inklusive Zellweger-spektrumstörningar leder brist på primära gallsyror till oreglerad ackumulering avmellanliggande gallsyror och kolestas. Gallsyror underlättar fettförtunningoch absorption genom att bilda blandade miceller och underlätta absorption avfettlösliga vitaminer i tarmarna.

endogena gallsyror inklusive kolsyra förbättrar bileflow och ger den fysiologiska återkopplingshämningen av gallsyrasyntes.Verkningsmekanismen för cholsyra har inte fastställts fullständigt; det är emellertid känt att cholsyra och dess konjugat är endogena ligander av nukleär receptor, farnesoid X-receptor (FXR). FXR reglerar enzymer ochtransportörer som är involverade i gallsyrasyntes och i den enterohepatiska cirkulationen för att upprätthålla gallsyrahemostas under normala fysiologiskaförhållanden.

farmakokinetik

oralt administrerad kolsyra är föremål för samma metabolväg som endogen kolsyra.

cholsyra absorberas genom passiv diffusion längslängden i mag-tarmkanalen. En gång absorberad går cholsyra in ikroppens gallsyrapool och genomgår enterohepatisk cirkulation huvudsakligen inkonjugerade former.

i levern konjugeras cholsyra med glycin ellertaurin av gallsyra-CoA-syntetas och gallsyra-CoA: aminosyra Nacetyltransferas. Konjugerad kolsyra utsöndras aktivt i gallanhuvudsakligen av Gallsaltutflödespumpen (BSEP) och släpps sedan in i den lillatarmen, tillsammans med andra komponenter i gallan.

konjugerad kolsyra absorberas mestadels i ileum huvudsakligen av den apikala natriumberoende gallsyratransportören, som skickas tillbaka tilllever av transportörer inklusive natrium-taurokolat-cotransporterande polypeptid och organiskt anjontransportprotein och går in i en annan cykel av enterohepatiskcirkulation. Varje konjugerad kolsyra som inte absorberas i ileum passerar in i kolon där dekonjugering och 7-dehydroxylering förmedlas av bakterier tillbilda kolsyra och deoxikolsyra som kan absorberas igen i kolon ellerexkreteras i avföringen. Förlusten av kolsyra kompenseras genom de-novosyntes av kolsyra från kolesterol för att upprätthålla gallsyrapoolen ifriska ämnen.

Djurtoxikologi och/eller farmakologi

i pex2-/-musmodellen av peroxisomaldisorders, utfodring med en kombination av kolsyra och ursodeoxikolsyranormaliserade C24 gallsyrakoncentrationer i gallan till den hos obehandlade kontrolldjur. Även tillväxten var bara milt förbättras, det var nära completenormalization av avföring fettinnehåll, upplösning av steatorrhea, och förbättradeöverlevnad. Gallsyramatning minskade antalet kolestatiska avlagringar i biledukter och lindrade kolangit, men förvärrade graden av leversteatos och mitokondriell och cellulär skada i peroxisombristlever av dessa djur.

kliniska studier

Gallsyrasyntesstörningar på grund av enstaka Enzymdefekter

effekten av CHOLBAM vid doser på 10 till 15 mg / kgper dag hos patienter med SEDs utvärderades i:

  • försök 1: en icke-randomiserad, öppen, okontrollerad studie på 50 patienter under en 18-årsperiod.
  • Försök 2: en förlängningsstudie med 12 nya patienter tillsammans med 21 patienter som rullade över från Försök 1 (N=33 totalt). Effektdata finns tillgängliga för 21 månaders behandling.
  • en publicerad fallserie på 15 patienter.

Inskrivningskriterier i försök 1 och 2 baserades påabnormal urin gallsyra genom snabb Atombombardemang jonisering-massspektrometri (FAB-MS) analys.

leverbiopsier före och efter behandling utfördes hos ett begränsat antal patienter. Dokumentation av följsamhet till behandling, samtidig medicinering och behandlingssvar var ofullständiga under Prövningen1. Ytterligare ingrepp hos vissa patienter inkluderade tillskott medfettlösliga vitaminer, som dikteras av patientens kliniska tecken och symtom.

försök 1 och 2

i genomsnitt var patienterna 4 år i början av behandlingen med kolsyra (intervall tre veckor till 36 år). Majoriteten av patienternabehandlades i genomsnitt 310 veckor (6 år). Patientens ålder i slutet avbehandlingen varierade från 19 till 36 år.

dessa studier genomfördes under många år och data finns inte tillgängliga på alla patienter. Trettionio patienter i försök 1 och 5 nya patienter i försök 2 fick minst en dos Kolbam och hade tillräckliga data tillgängliga för att bedöma leverfunktionen vid baslinjen och effekterna av Kolbambehandling. En responderanalys utfördes för att bestämma svaret påbehandling med Kolbam.

svar på CHOLBAM-behandling bedömdes enligt följande laboratoriekriterier:

  1. ALAT-eller ASAT-värden reducerade till mindre än 50 U / L eller baslinjenivåer reducerade med 80%;
  2. totala bilirubinvärden reducerade till mindre än eller lika med 1 mg / dL; och
  3. inga tecken på kolestas på leverbiopsi;

och följande kliniska kriterier:

  1. kroppsvikt ökade med 10% eller stabil vid större än 50: e percentilen; och
  2. överlevnad i mer än 3 år vid behandling eller levande i slutet av försöket 2

CHOLBAM-svarare definierades som patienter som antingen:

  1. uppfyllde minst två laboratoriekriterier och levde vid den sista uppföljningen; eller
  2. uppfyllde minst ett laboratoriekriterium, hade ökad kroppsvikt och levde vid den sista uppföljningen.

totalt svarade 28 av 44 patienter (64%). Dennedbrytning efter feltyp är som följer:

Tabell 4: Svar på KOLBAMBEHANDLING efter typ aven enda enzymdefekt

enstaka enzymdefekt svarande/antal behandlade (%)
3 kg-HSD 22/37 (59%)
AKR1D1 3/4 (75%)
CTX 2/2 (100%)
AMACR 1/1 (100%)
CYP7A1 N / A*
Smith-Lemli-Opitz N / A*
*N / A indikerar inga utvärderbara patienter i undergruppen för defekten.

bland SED-responsiva patienter uppfyllde 45% av de svarande de två kliniska kriterierna plus 1 till 3 laboratorierkriterier och 55% uppfyllde viktkriterierna.

endast sex patienter hade leverbiopsier före och efter behandling i försök 1. Där biopsier fanns tillgängliga visade biopsier före behandling varierande grad av inflammation, bridgingfibros och jättecellbildning. Biopsier efter behandling visade i allmänhet minskad eller frånvarande inflammation och minskad eller frånvarande jättecellbildning. Fibrosisförblev men utvecklades inte.

det är svårt att utvärderalångtidsöverlevnad hos patienter med SEDs eftersom det finns lite naturlig historiaöverlevnadsdata för jämförelse. Sammantaget 41 av 62 eller 67% av patienterna med Sedsöverlevde mer än 3 år från försöksinträde. Tretton av dessa 41 patienter, eller 32%, var” långvariga ” överlevande (intervall på 10 till 24 år på behandling).

fyra patienter i försök 1genomgick levertransplantation, inklusive två patienter som diagnostiserats med AKR1D1deficiency, en med 3 Baccarat-HSD-brist, och en med CYP7A1-brist ochtvå patienter i försök 2, båda med AKR1D1.

CHOLBAM hade ingen effekt påextrahepatiska manifestationer av SEDs såsom neurologiska symtom.

Fallserier

en publicerad rapport om en fallserie beskrev 15 patienter med SEDs; tretton diagnostiserades med3 msk-HSD-brist och två med AKR1D1-brist genom masspektrometri ochgensekvensering. Alla patienter behandlades med kolsyra med en medianduration av behandlingen på 12,4 år (intervall 5,6 till 15 år). Behandlingen startade vidmedianåldern 3,9 år (intervall 0,3 till 13,1 år). Medeldosen vid starten av cholsyrabehandlingen var 13 mg/kg och medeldosen vid sista uppföljningen var 6 mg/kg. Åtta patienter behandlades initialt med oral ursodeoxikolsyraprior till att få en diagnos av gallsyrasyntesfel, varefter debyttes till kolsyra. Initiala tecken och symtom inkluderade gulsot, hepatosplenomegali, steatorrhea eller symtom relaterade till brist på ett fettlösligt vitamin (K, D eller E).

av de 8 patienter som fickursodeoxikolsyra initialt, de sex med 3 kg-HSD-bristvisade mild klinisk förbättring. Efter behandling med cholsyra upplevde alla patienter upplösning av deras befintliga gulsot och steatorrhea, och alla utom en upplevde upplösning av hepatosplenomegali. Vikt och höjdförbättrad och sexuell mognad utvecklades normalt hos alla patienter. Leverbiopsier utfördes hos 14 patienter efter minst 5 års cholsyrabehandling och alla visade upplösning av kolestas. I en patient med3 kg-HSD-brist, gallvägsanalys av gallsyra under behandling med kolsyravisade anrikning av gallan med kolsyra.

Peroxisomala störningar inklusive Zellweger-spektrumstörningar

effekten av CHOLBAM ata-dosering på 10 till 15 mg/kg per dag hos patienter med PDs inklusive zellwegerspectrum-störningar utvärderades hos patienter i samma studier beskrivna i avsnitt 14.1.

  • studie 1 behandlade 29 patienter med PDs under en 18-årsperiod.
  • Försök 2 behandlade 2 nya patienter tillsammans med 10 patienter som rullade över från Försök 1 (n=12 totalt). Effektdata finns tillgängliga från studie 2 under 21 månaders behandling.
  • ytterligare effektdata erhölls från publicerade fallrapporter från 3 patienter.

Inskrivningskriterier i försök 1 och 2 baserades på onormal uringallsyraanalys genom snabb Atombombardementjonisering-masspektrometri (FAB-MS) och en neurologisk undersökning. De flesta patienter fick samtidig DHA (dokosahexaensyra) och vitaminerna A, D, Eoch K. dokumentation av vidhäftning till behandling, samtidig medicinering ochrespons på behandling var ofullständig under försök 1.

försök 1 och 2

majoriteten av patienterna (80%,25/31) var yngre än 2 år i början av behandlingen med CHOLBAM (intervall 3 veckor till 10 år). Majoriteten av patienterna behandlades i genomsnitt 254 veckor (4,8 år).

tillräckliga data fanns tillgängliga för att bedöma leverfunktionen vid baslinjen och effekterna av behandling med Kolbam hos 23 patienter i försök 1 och hos en ny patient i försök 2. En responderanalys utfördes hos de patienter som hade fått minst en dos Kolbam och hade tillräckliga data tillgängliga för att bedöma nedsatt leverfunktion vid baslinjen.

svar på KOLBAMBEHANDLINGBEDÖMDES med följande laboratoriekriterier:

  1. ALAT-eller ASAT-värden reducerade till mindre än 50 U / L, eller baslinjenivåer minskade med 80%;
  2. totala bilirubinvärden reducerade till mindre än eller lika med 1 mg/ dL; och
  3. inga tecken på kolestas på leverbiopsi;

och följande kliniska kriterier:

  1. kroppsvikt ökade med 10% eller stabil vid större än 50: e percentilen; och
  2. överlevnad i mer än 3 år vid behandling eller levande i slutet av försöket 2

CHOLBAM-svarare definierades som patienter som antingen:

  1. uppfyllde minst två laboratoriekriterier och levde vid den sista uppföljningen; eller
  2. uppfyllde minst ett laboratoriekriterium, hade ökad kroppsvikt och levde vid den sista uppföljningen.

totalt svarade 11 av 24 patienter(46%). Uppdelningen efter störning är som följer:

Tabell 5: Response to CHOLBAMTreatment by Type of Peroxisomal Disorders including Zellweger SpectrumDisorders

Peroxisomal Disorder Responders/Number Treated (%)
Neonatal Adrenoleukodystropyhy 3/6 (50%)
Generalized Peroxisomal Disorder 1/1 (100%)
Refsum Disease 3/4 (75%)
Zellweger Syndrome 3/8 (38%)
Peroxisomal Disorder, Type Unknown 1/5 (20%)

bland responsiva patienter med PDS uppfyllde 38% av de svarande de två kliniska kriterierna plus 1 till 3 laboratorierkriterier och 63% uppfyllde viktkriterierna. Det fanns inga PD-patienter somgenomgick levertransplantation.

Inga bevis för förbättring av försäkringen över det som ses i historiska kontroller kunde påvisas från de presenterade uppgifterna. Sammantaget överlevde 13 av 31 eller 42% av patienterna mer än 3 år från tidpunkten för försöksinträde. Åtta av dessa 13 patienter, eller 62% var” långsiktiga ” överlevande (intervall på 10 till 17 år på behandling).

nio patienter hade både leverbiopsier före och efter behandlingen. En patient visade förbättring av histologin, medan majoriteten av patienterna var oförändrade. Två patienter uppvisadeförsämrande histologi, vilket överensstämde med en försämring av andra leverlaboratorieparametrar (bilirubin, serumtransaminasvärden).

Kolbam hade ingen effekt påextrahepatiska manifestationer av PDs inklusive Zellweger-spektrumstörningar, såsom neurologiska symtom.

en patient, som inte hadekolestas på leverbiopsi före behandling, utvecklade kolestas vid behandlingmed Kolbam och dog därefter.

fallrapporter

i fallrapporter från theliterature upplevde en 6 månader gammal patient med Zellweger syndrom behandlad med akombination av kolsyra och chenodeoxikolsyror normalisering avserumtransaminaser och bilirubin, förbättring av leverhistologi, reduceratserum och urin atypiska gallsyraintermediärer och förbättring isteatorrhea och tillväxt. Två patienter med Zellweger syndrom behandlade med oralbilsyror visade minskade serumtransaminaser.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.