klinisk farmakologi
vid terapeutiska doser undertrycker Chenodiol leversyntes av både kolesterol och kolsyra, som gradvis ersätter den senare och dess metabolit, deoxikolsyra, i en expanderad gallsyrapool. Dessa åtgärder bidrar till gallkolesteroldesaturation och gradvis upplösning av radiolucent kolesterol gallsten i närvaro av en gallblåsa visualiserad genom oral cholecystografi. Chenodiol har ingen effekt på radiopaque (förkalkade) gallstenar eller på radiolucenta gallpigmentstenar.
Chenodiol absorberas väl från tunntarmen och tas upp i levern där den omvandlas till dess taurin-och glycinkonjugat och utsöndras i gallan. På grund av 60% till 80% första passage leverclearance, ligger Kroppspoolen av Chenodiol huvudsakligen i den enterohepatiska cirkulationen; serum-och uringallsyranivåer påverkas inte signifikant under Chenodiolbehandling.
vid steady-state flyr en mängd Chenodiol nära den dagliga dosen till tjocktarmen och omvandlas genom bakteriell verkan till litokolsyra. Cirka 80% av litokolatet utsöndras i avföringen; resten absorberas och omvandlas i levern till dess dåligt absorberade sulfolithocholyl konjugat. Under Chenodiolbehandling sker endast en mindre ökning av galllitocholat, medan fekala gallsyror ökas tre till fyra gånger.
Chenodiol är otvetydigt hepatotoxiskt hos många djurarter, inklusive subhumana primater i doser nära den humana dosen. Även om den teoretiska orsaken är metaboliten, litokolsyra, ett etablerat hepatotoxin, och människan har en effektiv mekanism för sulfatering och eliminering av detta ämne, finns det vissa bevis för att den demonstrerade hepatotoxiciteten delvis beror på Chenodiol i sig. Hepatotoxiciteten hos litokolsyra karakteriseras biokemiskt och morfologiskt som kolestatisk.
människan har förmågan att bilda sulfatkonjugat av litokolsyra. Variation i denna kapacitet bland individer har inte varit väl etablerad och en nyligen publicerad rapport tyder på att patienter som utvecklar Chenodiol-inducerad serumaminotransferashöjningar är dåliga sulfatorer av litokolsyra (se biverkningar och varningar).
allmänna kliniska resultat: både desaturering av galla och klinisk upplösning av kolesterol gallsten är dosrelaterade. I National Cooperative Gallstone Study (NCGS) som involverade 305 patienter i varje behandlingsgrupp, var placebo-och Chenodioldoser på 375 mg och 750 mg per dag associerade med fullständig stenupplösning hos 0,8%, 5,2% respektive 13,5% av inskrivna personer under 24 månaders behandling. Okontrollerade kliniska prövningar med högre doser än de som användes i NCGS har visat fullständiga upplösningshastigheter på 28% till 38% av de inskrivna patienterna som fick kroppsviktdoser från 13 till 16 mg/kg/dag i upp till 24 månader. I en prospektiv studie med 15 mg / kg / dag uppnådde 31% inskrivna kirurgiska riskpatienter behandlade mer än sex månader (n = 86) fullständiga bekräftade upplösningar.
observerade stenupplösningshastigheter som uppnåtts med Chenodiolbehandling är högre i undergrupper som har vissa förbehandlingsegenskaper. I NCGS, patienter med små (mindre än 15 mm i diameter) radiolucenta stenar, var den observerade hastigheten för fullständig upplösning cirka 20% på 750 mg/dag. I de okontrollerade spåren med 13 till 16 mg/kg/dag doser av Chenodiol varierade hastigheterna för fullständig upplösning för små radiolucenta stenar från 42% till 60%. Ännu högre upplösningshastigheter har observerats hos patienter med små flytande stenar. (Se flytande kontra icke-flytande stenar nedan). Vissa överviktiga patienter och tillfälliga patienter med normal vikt misslyckas med att uppnå galldesaturation även med doser av Chenodiol upp till 19 mg/kg/dag av okända skäl. Även om upplösningen i allmänhet är högre med ökad dos av Chenodiol, är doser som är för låga associerade med ökade kolecystektomihastigheter (se biverkningar).
stenar har återkommit inom fem år hos cirka 50% av patienterna efter fullständiga bekräftade upplösningar. Även om återbehandling med Chenodiol har visat sig vara framgångsrik vid upplösning av vissa nybildade stenar, är indikationerna för och säkerheten för återbehandling inte väldefinierade. Serumaminotransferasförhöjningar och diarre har varit anmärkningsvärda i alla kliniska prövningar och är dosrelaterade (se biverkningar och varningar för fullständig information).
flytande kontra icke-flytande stenar: ett stort resultat i kliniska prövningar var en skillnad mellan flytande och icke-flytande stenar, med avseende på både naturhistoria och svar på Chenodiol. Under den tvååriga kursen i National Cooperative Gallstone Study (NCGS) hade placebobehandlade patienter med flytande stenar (n = 47) signifikant högre frekvens av gallsmärta och kolecystektomi än patienter med icke-flytande stenar (n = 258) (47% mot 27% respektive 19% mot 4%). Chenodiolbehandling (750 mg / dag) jämfört med placebo var associerad med en signifikant minskning av både gallsmärta och kolecystektomihastigheterna i gruppen med flytbara stenar (27% mot 47% respektive 1,5% mot 19%). I en okontrollerad klinisk studie med 15 mg/kg / dag hade 70% av patienterna med små (mindre än 15 mm) flytbara stenar (n = 10) fullständig bekräftad upplösning.
i NCGS hos patienter med icke-flytande stenar gav Chenodiol ingen minskning av gallsmärta och visade en tendens att öka kolecystektomihastigheten (8% mot 4%). Detta resultat var mer uttalat med doser av Chenodiol under 10 mg/kg. Undergruppen av patienter med nonfloatable stenar och en historia av gallsmärta hade de högsta frekvenserna av cholecystektomi och aminotransferashöjningar under Chenodiolbehandling. Med undantag för NCGS-subgruppen med biliär smärta före behandling har dosrelaterade aminotransferashöjningar och diarre inträffat med samma frekvens hos patienter med flytande eller icke-flytande stenar. I den okontrollerade kliniska prövningen som nämnts ovan hade 27% av patienterna med icke-flytande stenar (n = 59) fullständiga bekräftade upplösningar, inklusive 35% Med Små (mindre än 15 mm) (n= 40) och endast 11% med stora, icke-flytande stenar (n= 19).
av 916 patienter som ingick NCGS hade 17,6% stenar sett i upprätt form (horisontell röntgenstråle) för att flyta i den färgbelastade gallan under oral kolecystografi med användning av iopansyra. Andra utredare rapporterar liknande resultat. Flytbara stenar detekteras inte av ultraljud i frånvaro av färgämne. Kemisk analys har visat att flytande stenar i huvudsak är rent kolesterol.
andra radiografiska och laboratoriefunktioner: Radiolucenta stenar kan ha fälgar eller opacitetscentra som representerar förkalkning. Pigmentstenar och delvis förkalkade radiolucenta stenar svarar inte på Chenodiol. Subtil förkalkning kan ibland detekteras i plattfilmröntgenstrålar, om inte uppenbart i det orala kolecystogrammet. Bland icke-flytande stenar är kolesterolstenar mer lämpliga än pigmentstenar för att vara släta, mindre än 0,5 cm i diameter och att förekomma i antal mindre än 10. När stenstorleksnummer och volymökning minskar sannolikheten för upplösning inom 24 månader. Hemolytiska störningar, kronisk alkoholism, biliär cirros och bakteriell invasion av gallsystemet predisponerar för pigmentgallstenbildning. Pigmentstenar av primär biliär cirros bör misstänkas hos patienter med förhöjda alkaliska fosfater, särskilt om positiva anti-mitokondriella antikroppar är närvarande. Närvaron av mikroskopiska kolesterolkristaller i aspirerad gallblåsgalla och demonstration av kolesterol supermättnad genom galllipidanalys ökar sannolikheten för att stenarna är kolesterolstenar.
patientval
utvärdering av kirurgisk Risk: kirurgi erbjuder fördelen med omedelbar och permanent stenborttagning men medför en ganska hög risk hos vissa patienter. Cirka 5% av cholecystektomiserade patienter har kvarvarande symtom eller behållit vanliga kanalstenar. Spektrumet till kirurgisk risk varierar som en funktion av ålder och närvaron av annan sjukdom än kolelithiasis. Vald tabell över resultat från National Halothane Study (JAMA, 1968, 197:775-778) visas nedan: studien inkluderade 27 600 kolecystektomier.
dödlighet per Operation (utjämnade hastigheter med nämnare justerade till en död)
| * inkluderar de med god hälsa eller måttlig systemisk sjukdom, med eller utan akutoperation. | |||
| ** allvarlig eller extrem systemisk sjukdom, med eller utan akut operation. | |||
|
patienter med låg Risk* |
kolecystektomi |
kolecystektomi & gemensam Kanalutforskning |
|
|
kvinnor |
0-49 år. |
||
|
50-69 år. |
|||
|
män |
0-49 år. |
||
|
50-69 år. |
|||
|
högriskpatienter** |
|||
|
kvinnor |
0-49 år. |
||
|
50-69 år. |
|||
|
män |
0-49 år. |
||
|
50-69 år. |
|||
kvinnor med god hälsa, eller som bara har måttlig systemisk sjukdom, under 49 år har den lägsta frekvensen (0.054%); män i alla kategorier har en kirurgisk dödlighet dubbelt så stor som kvinnor; gemensam kanalutforskning fyrdubblar priserna i alla kategorier; priserna stiger med varje decennium av livet och ökar tiofaldigt eller mer i alla kategorier med svår eller extrem systemisk sjukdom.
relativt unga patienter som behöver behandling kan behandlas bättre genom kirurgi än med Chenodiol, eftersom behandling med Chenodiol, även om det är framgångsrikt, är förknippat med en hög grad av återfall. De långsiktiga konsekvenserna av upprepade kurser av Chenodiol när det gäller levertoxicitet, neoplasi och förhöjda kolesterolnivåer är inte kända.
vaksam väntan har fördelen att ingen behandling någonsin kan krävas. För patienter med tysta eller minimalt symtomatiska stenar beräknas frekvensen av måttliga till svåra symtom eller gallstenskomplikationer vara mellan 2% och 6% per år, vilket leder till en kumulativ hastighet på 7% och 27% på fem år. Förmodligen är hastigheten högre för patienter som redan har symtom.