muskel
under 2001 drogs cerivastatin tillbaka från marknaden på grund av en hög förekomst av rabdomyolys och associerade dödsfall. Idag vet vi att allvarliga muskelrelaterade biverkningar med statinerna kvar på marknaden är sällsynta. På grundval av fynd från 21 randomiserade kliniska prövningar som gav 180 000 personår av uppföljning av statinbehandling eller placebo, myopati (muskelsymtom plus en ökning av kreativt kinas av 10 gånger ULN) inträffade hos 5 patienter per 100 000 personår och rabdomyolys hos 1,6 patienter per 100 000 personår (placebokorrigerad).164 aers-databasen gav en rapporteringsfrekvens på 0,3 till 2,2 fall av myopati och 0,3 till 13,5 fall av rabdomyolys per 1 miljon statinrecept.168 enligt en analys av en stor administrativ hanterad vårddatabas, som kan komma närmast att återspegla en verklig uppskattning av omfattningen av detta problem, inträffade 0,6 till 1,2 fall av sjukhus rabdomyolys per 10 000 års behandling med statin. Denna information sammanfattas i tabell 22-12. I denna analys var cerivastatin associerad med en rapporteringsfrekvens på 8,4 sjukhus rabdomyolysfall per 10 000 personår.169
muskeltoxicitet med statiner är en klasseffekt, men det kan finnas skillnader i frekvensen av allvarlig muskeltoxicitet för olika statiner. Med tanke på endast stora randomiserade kliniska resultatstudier har pravastatinbehandling inte associerats med ett fall av rabdomyolys hos de 19 768 patienter som studerats i 5 år.115 170 171 omvänt producerade simvastatin rabdomyolys hos 0, 1% av de 2265 patienterna som fick 80 mg simvastatin i 2 år i A till Z-studien.172 förskrivningsinformationen för simvastatin rapporterar en 0,5% frekvens av myopati / rabdomyolys med 80 mg dagligen.7
den vanligaste musklerelaterade biverkningen med statiner är myalgi, som vanligtvis menas muskelsmärta, ömhet eller svaghet. I kliniska prövningar har myalgi, med eller utan CK-förhöjning, rapporterats hos cirka 3% till 15% av patienterna som får statinbehandling. Ofta är rapporter om myalgi med statiner i kliniska prövningar desamma som eller bara något mer än de som rapporterats hos patienter som får placebo.163 164 trots bristen på ett starkt samband med statinbehandling är förekomsten av myalgi den vanligaste orsaken till att patienter (eller vårdpersonal) avbryter behandlingen.
den exakta mekanismen för skelettmuskeltoxicitet associerad med statiner är okänd men verkar relatera till ett avbrott i muskelfunktionen av statiner, sannolikt relaterat till statins hämning av HMG-CoA-reduktas. Statiner påverkar mestadels typ 2 (mitokondriella fattiga) muskelfibrer. Detta tyder på att statiner kan uttrycka sin muskeltoxicitet genom en åtgärd på dessa celler. En hypotes är att statiner minskar kolesterolhalten i sarcolemma (plasmamembran) i skelettmuskelceller, vilket kan leda till instabilitet eller till och med bristning av vissa muskelceller.88 en mikroarray av 14 500 väl karakteriserade gener hos normala frivilliga som får statinbehandling och genomgår excentrisk (muskelskadlig) träning har visat en uppreglering av gener av ubiquitinproteasomvägen, som är aktiv i proteinnedbrytning.173 nyligen identifierade en genomomfattande skanning av 85 personer med bestämd eller begynnande myopati och 90 kontroller, som alla fick 80 mg simvastatin dagligen, rs4363657 enkelnukleotidpolymorfism belägen inom SLCO1B1 på kromosom 12 som en sannolik skyldig till myopati. SLCO1B1 kodar för OATP1B1, transportproteinet som reglerar leverupptag av statiner.173a denna rs4363657 polymorfism förekommer hos 15% av befolkningen. Hos de drabbade skulle statiner inte tas upp som fritt i levervävnader, vilket ökar statinblodnivåerna. Hos patienter med denna polymorfism skulle andra faktorer som ökar statinblodnivåerna, såsom användning av en hög statindos och läkemedelsinteraktioner som stör normal metabolisk nedbrytning av en statin, öka risken för myotoxicitet. I framtiden kan vi ha genotypning för att upptäcka denna SLCO1B1-polymorfism och därmed varnas för en ökad risk för myopati hos våra statintagande patienter. Fram till dess är det viktigt att vi känner igen och begränsar de faktorer som ökar risken för muskeltoxicitet (se tabell 22-13).
vissa utredare har spekulerat i att en minskning av ubikinonnivåer kan orsaka myotoxicitet. Statiner stör bildandet av ubikinon (även kallat koenzym Q10 ), en biprodukt av kolesterolsyntes (se Fig. 22-2). Ubiquinon spelar en viktig roll i den cellulära energitransduktionen av mitokondriella elektrontransportsystem, stöder ATP-syntes i mitokondriellt inre membran och stabiliserar cellmembran, vilket bevarar cellulär integritet och funktion.
eftersom ubikinon transporteras i LDL-partiklar sjunker serumnivåerna med statinbehandling tillsammans med LDL-kolesterol, vilket gör denna åtgärd till en dålig indikator på effekterna av statiner på muskelenergimetabolism. Ett bättre mått är koncentrationen av Q10 i skelettmuskelcellen. En ny studie rapporterade en minskning av ubikinonnivåerna i muskelceller med simvastatin 80 mg men inte med atorvastatin 40 mg, trots liknande minskningar av kolesterolnivåerna, vilket tyder på att denna effekt kan vara läkemedels-och dosberoende.174 hos patienter med störst minskning av ubikinonnivåerna i musklerna rapporterades också en minskning av mitokondriell respiratorisk kedjeenzym och citratsyntasaktivitet. Många andra studier på människor administrerade startdoser av statiner har inte kunnat visa en minskning av skelettmuskulatur CoQ10-nivåer. Studier på djur har också haft inkonsekventa resultat.
det har varit motstridiga resultat om nyttan av att administrera ubikinon till patienter antingen för att förebygga eller behandla muskelrelaterade symtom. I en studie med användning av mycket hög experimentelldoser av lovastatin som cancerbehandling i 2,5 år minskade inte tillskott med Q10 240 mg dagligen frekvensen av myopati jämfört med personer som inte fick detta tillskott.175 i en annan liten men väl utformad studie randomiserades statin-patienter som hade myalgi till Q10 100 mg/dag eller vitamin E 400 IE / dag. Smärtpoäng på en 10-punkts visuell analog skala reducerades från ett medelvärde av 5,0 till 3,0 med CoQ10-tillskottet, och de flesta patienter hade en viss minskning av deras smärtpoäng.176 med tanke på att dessa data är tvetydiga kan CoQ10-brist inte tillskrivas som orsak till statinassocierad myopati, och bevisen stöder inte heller användningen av CoQ10 för att förhindra myopatiska symtom. Ändå finns det inga kända risker förknippade med CoQ10-tillskott, och därmed kan tillskott med 200 mg dagligen prövas hos patienter som utvecklar myalgi och annars inte kan tolerera statinbehandling. Vissa patienter kan dra nytta av en placebo-effekt.177
liksom levertransaminashöjningar verkar muskeltoxicitet relatera till blodkoncentrationen av statin och inte till LDL–kolesterolsänkande effekt (Fig. 22-8). Riskfaktorer för förekomst av muskeltoxicitet innefattar sålunda de faktorer som kan höja blodnivåerna av statiner, såsom ökad dos, avancerad ålder och svaghet, kvinnligt kön, njurinsufficiens, leverdysfunktion, hypotyroidism och samtidig användning av medel med farmakokinetiska interaktioner med statiner, inklusive gemfibrozil och medel som hämmar CYP3A4164, 178 (tabell 22-13). Pravastatin är inte föremål för cytokrom P450-metabolism och kan därför vara mindre benägna än andra statiner att ha farmakokinetiska interaktioner med cytokrom P450-hämmare (t.ex. verapamil, azolantimykotika).179 å andra sidan är pravastatin, liksom andra statiner, ett substrat för OATP som förmedlar transport över cellväggar och är mottagligt för störningar av cyklosporin, och andra läkemedel som hämmar CYP3A4.180
Myotoxicitet ligger på ett kontinuum av svårighetsgrad från milda myalgier till potentiellt dödlig rabdomyolys. Nla Statin Safety Assessment Task Force rekommenderar inte rutinmässig övervakning av CK-nivåer. Istället kan CK-nivåer användas för att utvärdera patienter som rapporterar muskelsymtom. Statiner ska avbrytas hos patienter som utvecklar oacceptabla muskelsymtom, med eller utan CK-höjning och hos vilka andra etiologier har uteslutits. Statinbehandling (med samma eller ett annat medel) kan startas om med samma eller en lägre dos när patienten är asymptomatisk för att testa symtomens Reproducerbarhet. Dessa rekommendationer sammanfattas i tabell 22-14.