med ett antal terapeutiska produkter äntligen på marknaden och flera i pågående kliniska prövningar tar cellterapi gradvis centrum i immunonkologi. Fokus flyttas nu från att bevisa att cellterapi är ett viktigt verktyg i kampen mot cancer, till att optimera processerna för tillverkning av produkter för hundratals patienter, för olika förhållanden och till ett rimligt pris. Här diskuterar vi några av de växande smärtor som branschen står inför och möjliga lösningar.
i cellterapi används celler som ett terapeutiskt medel. I autologa terapier är cellerna av intresse, som samlas in från patienten, genetiskt modifierade om det behövs, expanderas och infunderas tillbaka till samma patient. Samma process sker i allogena terapier, men här samlas cellerna från en histokompatibel frisk givare och infunderas i en patient.
de första produkterna som når marknaden har visat effekt i flytande cancer. Förutom produkterna baserade på chimär antigenreceptor (CAR) T-celler, T-celler, naturliga mördarceller och makrofager kan genetiskt modifieras för att uttrycka T-cellreceptorer styrda för att känna igen cancerantigener. Dessa produkter kan förbättra säkerheten och effekten, samtidigt som de är tillämpliga på fasta cancerformer. Detta tillvägagångssätt presenterar emellertid flera utmaningar på grund av den tredimensionella strukturen och de olika mekanismerna för immunflykt som utvecklats av tumörmikromiljön. Här kombinationsterapier, där cellterapi synergiserar med andra cancerbehandlingar (t. ex. kemoterapi eller immunkontrollinhibitorer) undersöks för närvarande.
för att förbättra produktsäkerheten har lämpliga protokoll för att mildra toxiciteter relaterade till produktadministration införts och cellterapiprodukter med inbyggda avstängningsmekanismer har genererats för att förhindra graft-versus-host-sjukdom. Medan cellterapi ser ut att expandera sina applikationer bortom immunonkologi, kommer fältet att förlita sig på systematiska tillvägagångssätt och analys av stora dataset för att effektivt stödja varje steg i produktutvecklingslivscykeln.
autologa terapier har utvecklats från en akademisk och klinisk miljö, med tidig utveckling som äger rum i kliniken—ofta under sjukhusbefrielse. Som ett resultat ärvdes flera tillverkningsproblem från dessa inställningar, såsom brist på automatisering och en underutvecklad försörjningskedja. Per definition är autologa terapier personliga, och av denna anledning är underhållet av vårdkedjan och identiteten kritisk under hela tillverkningsprocessen, eftersom underlåtenhet att dokumentera produktens identitet kan vara dödlig för patienten. Detta ökar också behovet av att ta itu med eventuella logistiska utmaningar och utveckla lämpliga transportsystem.
branschen har utvecklat ett modus operandi som tillgodoser de nya tillverkningsbehoven genom att skala ut verksamheten. Produktionen hålls i närheten av kliniken, ofta med tillverkningssviter belägna på sjukhusplatsen eller i närheten. Nära anpassning till analytiskt stöd är också viktigt för att minska tiden för kemi, tillverkning och kontroller (CMC) aktivitet. För att öka tidseffektiviteten har automatisering nu börjat användas, ofta med 24-timmarsproduktion, som körs sju dagar i veckan för att hålla jämna steg med tillverkningsproduktionen. Detta kräver en annan inställning till arbetskraften, som går bort från klassiska arbetsmönster. Vi förväntar oss att se mycket mer innovation gå in i denna sektor med vidareutveckling av automatiserade och slutna modulära system för tillverkning av patientskala cellterapi. Ytterligare optimering av tillverkningsprocesserna kommer att övervinna de nuvarande flaskhalsarna och minska de betydande kostnader som för närvarande är förknippade med autologa produkter.
Scaling out är ett alternativ till scaling up, där tillverkningen centraliseras och drivs i stor skala. Eftersom vissa företag etablerar sina egna tillverkningscentra med CMC-och kvalitetssäkringskapacitet i strategiska geografiska punkter väljer andra att samarbeta med lämpliga kontraktstillverkningsorganisationer eller få tillgång till tillverkningscentra. Scaling up är en modell som är kompatibel med allogena Off-the-shelf-produkter, där stora satser produceras för att behandla hundratals patienter.
i detta syfte kommer ett lämpligt utgångsmaterial tillgängligt i obegränsade mängder, kompatibelt med alla haplotyper och mottagligt för alla indikationer att vara fördelaktigt. Konceptet att generera en hypoimmunogen universell givarcell, som ska användas som utgångsmaterial, genom att differentiera inducerbara pluripotenta stamceller (iPSCs) har bedrivits av ett antal företag. Eftersom iPSCs kan delas på obestämd tid kan de ge det rikliga utgångsmaterialet som krävs för tillverkning av stora cellterapipartier.
Alternativt kan en källa till utgångsmaterial komma från processen med cellulär transdifferentiering. Genom att identifiera viktiga regulatoriska omkopplare, såsom transkriptionsfaktorer, är det möjligt att konvertera vilken mänsklig celltyp som helst till någon annan utan att behöva gå igenom ett pluripotent stamcellstadium.1 närmar sig detta (t. ex. Mogrify) systematiskt identifiera och rangordna transkriptionsfaktorer, genom storskalig dataanalys och nästa generations bioinformatik, som sedan kan levereras viralt för att driva snabbare och effektivare celldifferentiering eller cellomvandling (t.ex. fibroblaster i T-celler). Optimering av cellomvandling på detta sätt har potential att ge ’oändliga mängder’ utgångsmaterial som är lämpligt för användning, inte bara som cellterapier utan också inom regenerativ medicin. Beräkningsmetoder och analys av storskaliga datamängder är en viktig tillgång i utvecklingen av cellterapi.
det är genom innovativa lösningar som vi kommer att se de nuvarande växtvärk i cellterapi tillverkning övervinnas och en ny generation av produkter som levereras, erbjuder större säkerhet och effekt, för ett större antal patienter.
sedan hon doktorerade i molekylär immunologi vid UCL 2006 har Alessandra de Riva haft en rad olika positioner inom både offentlig och privat sektor. Hon är för närvarande chef för processutveckling på Mogrify, ett bioteknikföretag med fokus på utveckling av skalbara nästa generations cellterapier.