The endogenous cannabinoid (CB) (endocannabinoid) signaling system is involved in a variety of (patho)physiological processes, primarily by virtue of natural, arachidonic acid-derived lipids (endocannabinoids) that activate G protein-coupled CB1 and CB2 receptors. Ett hyperaktivt endocannabinoidsystem verkar bidra till etiologin hos flera sjukdomstillstånd som utgör betydande globala hot mot människors hälsa. Följaktligen omger monteringsintresse designen och profileringen av receptorinriktade CB-antagonister som farmakoterapeutika som dämpar endocannabinoidöverföring för hälsosam vinst. Experimentella och kliniska bevis stöder den terapeutiska potentialen hos CB1-receptorantagonister för att behandla övervikt / fetma, fetma-relaterade kardiometaboliska störningar och missbruk. Laboratoriedata tyder på att CB2-receptorantagonister kan vara effektiva immunmodulerande och kanske antiinflammatoriska läkemedel. En CB1-receptorantagonist/ invers agonist, rimonabant, har dykt upp som det första läkemedlet i klassen som godkänts utanför USA för viktkontroll. Välj uppföljningsmedel (taranabant, otenabant, surinabant, rosonabant, SLV-319, ave1625, V24343) har också studerats i kliniken. Rimonabants marknadsavdrag i Europeiska unionen och upphävande av rimonabants, taranabants och otenabants pågående utvecklingsprogram har emellertid belyst några negativa kliniska biverkningar (särskilt illamående och psykiatriska störningar) av CB1-receptorantagonister/inversa agonister. Nya CB1-receptorligander som är perifert riktade och / eller uppvisar neutral antagonism (den senare påverkar inte konstitutiv CB1-receptorsignalering) kan optimera fördelarna med CB1-receptorantagonister samtidigt som risken minimeras. Faktum är att CB1-receptorneutrala antagonister framträder från prekliniska data för att erbjuda effekt jämförbar med eller bättre än prototypen CB1-receptorantagonister/inversa agonister, med mindre benägenhet att framkalla illamående. Fortsatt farmakologisk profilering, som förspel till först-in-man-testning av CB1-receptorantagonister med unika lägen för inriktning/farmakologisk verkan, representerar en spännande translationell gräns i den kritiska vägen till CB-receptorblockerare som läkemedel.