bokhylla

17.2.1. Pyruvatdehydrogenas-komplexet regleras Allosteriskt och genom reversibel fosforylering

som vi såg tidigare kan glukos bildas från pyruvat (avsnitt 16.3). Bildningen av acetyl CoA från pyruvat är emellertid ett irreversibelt steg hos djur och därmed kan de inte omvandla acetyl CoA tillbaka till glukos. Den oxidativa dekarboxyleringen av pyruvat till acetyl CoA förbinder kolatomerna av glukos till två huvudöden: oxidation till CO2 genom citronsyracykeln, med samtidig generering av energi, eller införlivande i lipid (figur 17.16). Som förväntat av ett enzym vid en kritisk grenpunkt i ämnesomsättningen kontrolleras aktiviteten hos pyruvatdehydrogenas-komplexet strängt på flera sätt (figur 17.17). Höga koncentrationer av reaktionsprodukter i komplexet hämmar reaktionen: acetyl CoA hämmar transacetylaskomponenten (E2), medan NADH hämmar dihydrolipoyldehydrogenas (E3). Det viktigaste sättet att reglera i eukaryoter är emellertid kovalent modifiering av pyruvatdehydrogenaskomponenten. Phosforylering av pyruvatdehydrogenas-komponenten (E1) med ett specifikt Kinas stänger av komplexets aktivitet. Deaktivering reverseras genom verkan av ett specifikt fosfatas. Platsen för fosforylering är transacetylaskomponenten (E2), vilket återigen belyser den strukturella och mekanistiska betydelsen av denna kärna. Ökning av NADH/NAD+, acetyl CoA/CoA eller ATP / ADP-förhållandet främjar fosforylering och följaktligen deaktivering av komplexet. Med andra ord hämmar höga koncentrationer av omedelbara (acetyl CoA och NADH) och ultimata (ATP) produkter aktiviteten. Således stängs pyruvatdehydrogenas av när energiladdningen är hög och biosyntetiska mellanprodukter är rikliga. Å andra sidan aktiverar pyruvat såväl som ADP (en signal med låg energiladdning) dehydrogenaset genom att hämma kinaset.

däremot stimulerar adrenerga agonister och hormoner såsom vasopressin pyruvatdehydrogenas genom att utlösa en ökning av den cytosoliska Ca2+-nivån (avsnitt 15.3.2), vilket i sin tur höjer mitokondriell Ca2+ – nivå. Ökningen i mitokondriell Ca2 + aktiverar pyruvatdehydrogenas-komplexet genom att stimulera fosfatas. Insulin accelererar också omvandlingen av pyruvat till acetyl CoA genom att stimulera defosforyleringen av komplexet. I sin tur kanaliseras glukos till pyruvat.

betydelsen av denna kovalenta kontroll illustreras hos personer med fosfatasbrist. Eftersom pyruvatdehydrogenas alltid fosforyleras och därmed inaktiv bearbetas glukos till mjölksyra. Detta tillstånd resulterar i oupphörlig mjölksyraacidos (höga blodnivåer av mjölksyra), vilket leder till funktionsfel i många vävnader, särskilt centrala nervsystemet (avsnitt 17.3.2).