övning som ett medel för att kontrollera lågkvalitativ systemisk Inflammation

Abstrakt

kroniska icke-överförbara sjukdomar (Cncd), som inkluderar hjärt-kärlsjukdom, vissa cancerformer, till exempel koloncancer, bröstcancer och typ 2-diabetes, når epidemiska proportioner över hela världen. Det har nu blivit klart att lågkvalitativ kronisk inflammation är en nyckelaktör i patogenesen hos de flesta Cncd. Med tanke på att regelbunden motion erbjuder skydd mot alla orsaker till dödlighet, främst genom skydd mot ateroskleros och insulinresistens, föreslår vi att träning kan utöva några av dess fördelaktiga hälsoeffekter genom att inducera antiinflammatoriska åtgärder. Nyligen introducerades IL – 6 som den första myokinen, definierad som en cytokin, som produceras och frigörs genom att dra ihop skelettmuskelfibrer och utöva dess effekter i andra organ i kroppen. Vi föreslår att skelettmuskel är ett endokrin organ och att myokiner kan vara involverade i att förmedla de fördelaktiga effekterna mot Cncd i samband med låggradig inflammation.

1. Inledning

kroniska icke-överförbara sjukdomar (Cncd) som inkluderar kardiovaskulära tillstånd (främst hjärtsjukdomar och stroke), vissa cancerformer, kroniska andningsförhållanden och typ 2-diabetes, påverkar människor av alla nationaliteter och klasser och når epidemiska proportioner över hela världen .

Cncd orsakar den största globala andelen dödsfall och funktionshinder och står för cirka 60% av alla dödsfall över hela världen. Cirka 80% av dödsfall med kronisk sjukdom förekommer i låg-och medelinkomstländer och står för 44% av för tidiga dödsfall över hela världen. Det uppskattas att antalet dödsfall från dessa sjukdomar är dubbelt så många dödsfall som är resultatet av en kombination av infektionssjukdomar (inklusive HIV/AIDS, tuberkulos och malaria), mödrar och perinatala tillstånd och näringsbrister .

ur ett historiskt perspektiv har inflammation betraktats som det naturliga värdsvaret på en akut infektiös episod, medan kronisk inflammation har ansetts vara ett tecken på kronisk infektion. Det har nu blivit klart att lågkvalitativ kronisk inflammation är en nyckelaktör i patogenesen hos de flesta NCDCs. Det har varit en ökande uppskattning av inflammationens roll både i patogenesen av ateroskleros och som en nyckelfaktor i insulinresistens . Låggradig kronisk inflammation kännetecknas av ökade systemiska nivåer av vissa cytokiner och C-reaktivt protein (CRP) och ett antal studier har bekräftat en koppling mellan låggradig systemisk inflammation å ena sidan och ateroskleros och typ 2-diabetes å andra sidan .

fysisk inaktivitet har identifierats som en starkare prediktor för dessa kroniska sjukdomar än riskfaktorer som hypertoni, hyperlipidemi, diabetes och fetma för dödlighet av alla orsaker . Dessutom verkar regelbunden fysisk aktivitet skydda mot för tidig död oberoende av fetma .

regelbunden fysisk aktivitet ger skydd mot och kan vara användbar som behandling för en mängd olika kroniska sjukdomar associerade med låggradig inflammation . De skyddande effekterna av regelbunden träning mot sjukdomar som hjärt-kärlsjukdom, typ 2-diabetes, koloncancer och bröstcancer har granskats i stor utsträckning .

nya fynd visar att fysisk aktivitet inducerar en ökning av de systemiska nivåerna av ett antal cytokiner med antiinflammatoriska egenskaper och skelettmuskler har nyligen identifierats som ett endokrin organ som producerar och frigör cytokiner (även kallade myokiner) .

upptäckten av kontraherande muskler som ett cytokinproducerande organ öppnar ett nytt paradigm; skelettmuskel är ett endokrin organ som genom sammandragning stimulerar produktionen och frisättningen av myokiner, vilket kan påverka ämnesomsättningen och modifiera cytokinproduktionen i vävnad och organ.

2. Kronisk låggradig systemisk Inflammation och dess konsekvenser

som svar på en akut infektion eller trauma kommer cytokinerna och cytokinhämmarna att öka . De initiala cytokinerna som de förekommer i cirkulationen i förhållande till en akut infektion består av följande: TNF-, IL-1, IL-6, IL-1-receptorantagonist (IL-1ra) och lösliga TNF-receptorer (sTNF-R) och IL-10. Det systemiska svaret som kallas akutfasresponsen innefattar produktion av ett stort antal hepatocyt-härledda akuta fasproteiner, såsom C-reaktivt protein (CRP) som är känt för att vara en känslig markör för systemisk inflammation. Svaret kan efterliknas genom injektion av cytokinerna TNF -, IL-1 och IL-6 i laboratoriedjur eller människor . Kronisk låggradig systemisk inflammation har kännetecknats av en 2 – till 3-faldig höjning av de systemiska koncentrationerna av proinflammatoriska och antiinflammatoriska cytokiner, naturligt förekommande cytokinantagonister och AKUTFASREAKTANT C-reaktivt protein (CRP) . I det senare fallet är stimuli för cytokinproduktionen inte kända, men det antas att ursprunget till TNF vid kronisk lågkvalitativ systemisk inflammation huvudsakligen är fettvävnaden .

typ 2-diabetes, fetma och hjärt-kärlsjukdom är relaterade till ett tillstånd av låggradig systemisk inflammation . Trots det faktum att förändringarna i akutfasreaktanter är mycket mindre än de vid akuta infektioner, är kroniciteten av låggradig inflammation starkt förknippad med ökande ålder, livsstilsfaktorer som rökning och fetma, tillsammans med ökad risk för hjärt-kärlsjukdom och typ 2-diabetes . Plasmakoncentrationer av IL – 6 och TNF – har visat sig förutsäga risken för hjärtinfarkt i flera studier , och CRP har dykt upp som en särskilt starkare oberoende riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom än lågdensitetslipoproteinkolesterolnivån .

3. De direkta metaboliska rollerna för TNF

växande bevis tyder på att TNF – spelar en direkt roll i metaboliskt syndrom, via direkt effekt av TNF – på insulinsignalering . Patienter med diabetes visar högt uttryck av TNF-i skelettmuskel och i plasma, och det är troligt att fettvävnad, som producerar TNF -, är huvudkällan till den cirkulerande TNF -.

således visar ett antal studier att förhöjd TNF – inte är sekundär till de patologiska tillstånd som är förknippade med insulinresistens, men att TNF – spelar en direkt patogen roll i glukosmetabolism . Efter justering för flera confounders, inklusive IL-6, är höga plasmakoncentrationer av TNF associerade med insulinresistens .

i odlade celler inducerar TNF insulinresistens genom ökad serinfosforylering av insulinreceptorsubstrat – 1 (IRS-1), som därefter omvandlar IRS-1 till en hämmare av insulinreceptortyrosinkinasaktivitet .

TNF – har visat sig ha en direkt (insulinoberoende) effekton S6K och ERK-1/2 i odlade celler .

dessutom har bevis för en direkt roll av TNF – i insulinresistens hos människor in vivo erhållits . När TNF-infunderades i friska människor fann vi att TNF – inducerar insulinresistens i skelettmuskulaturen, utan effekt på endogen glukosproduktion. TNF-direkt nedsatt glukosupptag och metabolism genom att förändra insulinsignaltransduktion. TNF-alfa-infusion ökade fosforyleringen av P70 S6-Kinas, extracellulärt signalreglerat Kinas-1/2 och c-Jun NH(2)-terminalt Kinas, samtidigt med ökad serin och minskad tyrosinfosforylering av insulinreceptorsubstrat-1. Dessa signaleringseffekter var förknippade med nedsatt fosforylering av akt-substrat 160, det mest proximala steget som identifierades i den kanoniska insulinsignalkaskaden som reglerar GLUT4-translokation och glukosupptag. Således reglerar överdrivna koncentrationer av TNF-alfa negativt insulinsignalering och glukosupptag i hela kroppen hos människor.

dessutom visades det nyligen att TNF-alfa-infusion ökar lipolysen i hela kroppen med 40% med en samtidig ökning av FFA-clearance, men utan förändringar i ffa-upptag, frisättning eller oxidation i skelettmuskulaturen .

resultaten med avseende på en effekt av TNF på både glukosoch fettmetabolism ger en direkt molekylär koppling mellan lågkvalitativ systemisk inflammation och det metaboliska syndromet .

4. De direkta metaboliska rollerna för IL-6

med avseende på IL-6 är dess roll i insulinresistens mycket kontroversiell. Hos människor kan cirkulerande IL-6-nivåer vara associerade med insulinresistens.

Infusion av rekombinant humant (rh) IL-6 till vilande friska människor försämrar inte hela kroppen, underbenen eller subkutan fettvävnadsglukosupptag eller endogen glukosproduktion . När diabetespatienter fick en rhil-6-infusion minskade plasmakoncentrationerna av insulin till nivåer jämförbara med dem i ålder och BMI (body mass index)-matchade friska kontroller, vilket indikerar att IL-6 förbättrade insulinkänsligheten .

In vitro-studier visar att IL-6 kan inducera insulinresistens i isolerade 3T3-L1-adipocyter och hos möss . IL – 6-dosen som tillämpades i de senare studierna var dock suprafysiologisk och är därför troligen inte relevant för human fysiologi. Intressant nog utvecklar IL-6 knockout-möss nedsatt glukostolerans som återställs av IL-6. Således tyder ackumulerande data på att IL-6 ökar glukosupptaget i myocyter .

ett antal studier indikerar att IL – 6 förbättrar lipolys, såväl som fettoxidation . I överensstämmelse med den här tanken, Wallenius et al. 2002 visade att IL-6-bristande möss utvecklade fetma och insulinresistens. Dessutom, när mössen behandlades med IL-6, var det en signifikant minskning av kroppsfettmassan i IL-6 knockout men inte i vildtypsmössen. Nyligen visade vi att IL – 6 ökade glukosinfusionshastigheten och glukosoxidationen utan att påverka undertryckandet av endogen glukosproduktion under en hyperinsulinemisk euglykemisk klämma hos friska människor. Infusion av rhIL-6 till friska människor för att få fysiologiska koncentrationer av IL – 6 ökad lipolys i frånvaro av hypertriacylglyceridemi eller förändringar i katekolaminer, glukagon, insulin eller några negativa effekter hos friska individer såväl som patienter med typ 2-diabetes . Dessa fynd, tillsammans med cellodlingsexperiment som visar att IL-6 enbart markant ökar både lipolys och fettoxidation, identifierar IL-6 som en ny lipolytisk faktor.

Sammantaget är det uppenbart att in vivo-studier på människor ger lite eller inga bevis för att IL-6 är en direkt aktör i det metaboliska syndromet.

5. TNF / IL-6-interaktion

Observera att det är känt att både TNF – och IL-6 inducerar lipolys, endast IL-6 verkar inducera fettoxidation . Med tanke på de olika biologiska profilerna av TNF – och IL-6, och med tanke på att TNF – kan utlösa IL-6-frisättning, hävdar en teori att det är den fettvävnadsavledda TNF – som faktiskt är ”föraren” bakom det metaboliska syndromet och att lokalt producerad TNF – orsakar ökade systemiska nivåer av IL-6.

6. Cytokinsvar på träning

även om ett akut anfall av fysisk aktivitet åtföljs av svar som i många avseenden liknar de som induceras av infektion och sepsis, finns det några viktiga skillnader i cytokinsvaret på träning från det som framkallas av allvarlig infektion . Den slående skillnaden mellan träning och sepsis med avseende på cytokinsvar är att de klassiska proinflammatoriska cytokinerna, TNF – och IL-1, i allmänhet inte ökar med träning.

vanligtvis är IL-6 det första cytokinet som finns i cirkulationen under träning, och utseendet på IL-6 i cirkulationen är överlägset mest markerat och dess utseende föregår det för de andra cytokinerna. Nivån av cirkulerande IL-6 ökar exponentiellt (upp till 100 gånger) som svar på träning och minskar under efterträningsperioden .

sammantaget framkallar träning en ökning främst i IL-6, följt av en ökning av IL-1ra och IL-10. IL-6-svaret på träning har nyligen granskats . En markant ökning av cirkulerande nivåer av IL-6 efter träning utan muskelskada har varit ett anmärkningsvärt konsekvent resultat. Storleken med vilken plasma IL-6 ökar är relaterad till träningstid, intensitet och muskelmassa som är involverad i det mekaniska arbetet .

7. Antiinflammatoriska effekter av IL-6

Interleukin-6 klassificeras oftast som ett proinflammatoriskt cytokin, även om data också tyder på att IL-6 och IL-6-reglerade akuta fasproteiner är antiinflammatoriska och immunsuppressiva och kan negativt reglera akutfasresponsen .

ett antal studier har visat att arbetande muskler producerar IL-6. Således visar muskelbiopsier erhållna före och efter träning hos människor och råttor mycket lite IL-6 mRNA i vilande muskler, men upp till en 100-faldig ökning av träning av skelettmuskulaturen . Dessutom har det visats att IL – 6-proteinet uttrycks i kontraherande muskelfibrer och att IL-6 frigörs från skelettmuskulaturen under träning . Data tyder på att IL – 6 utövar hämmande effekter på TNF – och IL-1-produktion. IL – 6 hämmar lipopolysackarid (LPS)-inducerad TNF – produktion både i odlade humana monocyter och i den humana monocytiska linjen U937 , och nivåerna av TNF – är markant förhöjda i anti-IL-6-behandlade möss och i IL-6-bristande knockout-möss , vilket indikerar att cirkulerande IL – 6 är involverad i reglering av TNF-nivåer. Dessutom hämmar rhil-6-infusion den endotoxininducerade ökningen av cirkulerande nivåer av TNF – hos friska människor . Vidare stimulerar IL-6 frisättningen av lösliga TNF – receptorer, men inte IL-1 och TNF-, och verkar vara den primära induceraren av de hepatocyt-härledda akutfasproteinerna, varav många har antiinflammatoriska egenskaper.

den träningsinducerade ökningen i plasma IL – 6-nivåer följs av ökade cirkulerande nivåer av välkända antiinflammatoriska cytokiner såsom IL-1ra och IL-10 .

det har föreslagits att IL – 6 främjar insulinresistens på grund av observationen att plasma IL-6 ofta är förhöjd hos patienter med metabolisk sjukdom .

ur en förenklad fysiologisk synvinkel verkar det paradoxalt att arbetsmuskeln skulle frigöra en faktor som hämmar insulinsignalering när insulinkänsligheten förbättras under den omedelbara perioden efter träning .

8. Antiinflammatoriska effekter av träning

ett antal studier tyder på att regelbunden träning har antiinflammatoriska effekter. Tvärsnittsstudier visar ett samband mellan fysisk inaktivitet och låggradig systemisk inflammation hos friska försökspersoner , hos äldre och hos patienter med intermittent claudication . Dessutom tyder upptäckten i longitudinella studier att regelbunden träning inducerar en minskning av CRP-nivån på att den fysiska aktiviteten som sådan kan undertrycka systemisk låggradig inflammation .

för att studera om akut träning inducerar ett verkligt antiinflammatoriskt svar, etablerades en modell av ”låggradig inflammation” där vi injicerade en låg dos Escherichia coli endotoxin till friska frivilliga, som hade randomiserats till antingen vila eller träna före endotoxinadministrering. Hos vilande försökspersoner inducerade endotoxin en 2-till 3-faldig ökning av cirkulerande nivåer av TNF -. Däremot, när försökspersonerna utförde 3 timmars ergometercykling och fick endotoxinbolus vid 2, 5 timmar, var TNF – svaret helt trubbigt. Dessutom kan effekten av träning efterliknas genom infusion av IL-6, vilket tyder på att IL-6 kan vara involverad i att förmedla de antiinflammatoriska effekterna av träning .

9. Slutsats

regelbunden motion skyddar mot sjukdomar i samband med kronisk låggradig systemisk inflammation. Muskelkontraktionsinducerade faktorer, så kallade myokiner, kan vara involverade i att förmedla de hälsofrämjande effekterna av träning och spela viktiga roller i skyddet mot Cncd, som inkluderar kardiovaskulära tillstånd, vissa cancerformer och typ 2-diabetes. I synnerhet kan den långsiktiga effekten av träning i viss utsträckning tillskrivas det antiinflammatoriska svaret som framkallas av en akut träning, som delvis förmedlas av muskel-härledd IL-6 . Möjligheten finns att med regelbunden träning kommer de antiinflammatoriska effekterna av en akut träning att skydda mot kronisksystemisk låggradig inflammation och därmed erbjuda skydd mot insulinresistens och utveckling av ateroskleros, men en sådan koppling mellan de akuta effekterna av träning och de långsiktiga fördelarna har ännu inte bevisats. Med tanke på att den aterosklerotiska processen kännetecknas av inflammation, skulle en alternativ förklaring vara att regelbunden träning, som erbjuder skydd mot ateroskleros, indirekt erbjuder skydd mot vaskulär inflammation och därmed systemisk låggradig inflammation.

bekräftelser

Centrum för Inflammation och Metabolism (CIM) stöds av ett bidrag från den danska nationella forskningsstiftelsen (nr 02-512-55). Författarnas forskning stöddes ytterligare av danska Medicinska Forskningsrådet och Europeiska gemenskapernas kommission (Kontrakt nr. LSHM-CT-2004-005272 EXGENES). Copenhagen Muscle Research Centre stöds av bidrag från huvudstadsregionen Danmark och Köpenhamns universitet.