Inledning
Beta-laktamantibiotika är vanligen förskrivna läkemedel och allergiska reaktioner på dem har rapporterats ofta. Deras gemensamma molekylstruktur är beta-laktamringen, som är kopplad till en andra ring med varierande struktur.
klavulansyra är ett beta-laktamantibiotikum med en potent hämmande verkan mot beta-laktamaser, men med dålig antibakteriell aktivitet. I klinisk praxis är det associerat med amoxicillin, som har en potent antimikrobiell aktivitet. Studier som hittills genomförts tyder på att klavulansyra försämras till instabila metaboliter som har en låg immunogenicitetskaraktär och få fall av allergier mot denna förening, antingen försenade1 eller omedelbara 2 reaktioner har rapporterats.
i vår poliklinik är det inte möjligt att bestämma IgE specifikt för klavulansyra eller att göra ett intradermalt test med klavulansyra ensam, eftersom det inte finns någon kommersiell förening tillgänglig som endast innehåller denna molekyl. Vidare finns det för närvarande inget standardtest för klavulansyra och känsligheten hos specifikt IgE när detta test är tillgängligt är lågt.
under de senaste åren har det dock förekommit ett antal rapporter om allergi mot klavulansyra i kombinationen klavulansyra-amoxicillin. Det är viktigt att skilja denna typ av allergi på grund av de kliniska konsekvenserna av en amoxicillinallergidiagnos.
syftet med denna studie var att beskriva flera fall av klavulansyraallergi hos barn som tidigare tolererat amoxicillin, diagnosprocessen och de terapeutiska alternativen som vi föreslog. Även om det är känt att en tydlig korsreaktivitet mellan A-CL och cefuroximaxetil inte existerar, beslutades det att använda TPO med cefuroximaxetil för att täcka ett liknande handlingsspektrum med A-CL. Alla barn som ingår i studien tolererade amoxicillin därefter utan problem.
mål
att presentera en serie fall av barn som upplevde en biverkning som tyder på IgE-medierad överkänslighet efter oral administrering av amoxicillin/klavulansyra och hos vilka en överkänslighet mot klavulansyra identifierades.
patienter och metoder
en retrospektiv beskrivande studie av barn som diagnostiserats med allergi mot klavulansyra (n = 10) i avsnittet barnallergi vid Universitetssjukhuset Dr.Peset, i Valencia (Spanien), från 2000 till 2005.
In order to diagnose the patients we designed a protocol consisting of the following: complete medical history; complementary examination (after receiving informed consent from parents/tutors): haemogram; total IgE; specific IgE (CAP-System) to amoxicillin, ampicillin, penicilloyl G, V and cefaclor; Skin prick test (SPT) 10mg/ml and intradermal (ID) Test 1mg/ml (0,02mL) for beta-lactams (PPL, MDM, amoxicillin, ampicillin, amoxicillin/clavulanic acid (A-CL)) and cefuroxime prick and Intradermal- reaction (ID) 2mg/ml.
barn ansågs vara allergiska mot A-CL när de visade en reaktion på detta läkemedel, som kan vara IgE-medierad, som var omedelbar eller försenad. Det specifika IgE (CAP-System) ansågs vara positivt när det var större än 0,35 KUA/l. Hudpricktester ansågs positiva med en wheal av 3 mm diameter som uppträdde efter 15–20min. med ett negativt svar erhållet från saltlösningskontrollen (0,9% saltlösning) och ett positivt svar från histamin. Hos de patienter i vilka en intradermal reaktion (ID) utfördes registrerades storleken på wheal före och 20 minuter efter testet. Resultaten ansågs positiva när en ökning av whealdiametern (5 mm) observerades. Hudtesterna mättes vid 15-20 minuter (omedelbar reaktion), 6-8 timmar (halvfördröjd reaktion) och 48-72 timmar (fördröjd reaktion). För att fastställa ett kriterium för specificitet och för att utesluta irriterande reaktioner i hudtesterna med A-CL använde vi 20 friska kontroller vardera Parade i ålder och kön med en av våra patienter, och i vilka hudtesterna gav negativa resultat för samma koncentrationer som används för diagnos av vår serie fall.
i de fall där det indikerades (negativitet i tidigare tester) utfördes det orala Toleranstestet (OTT) med oralt administrerat amoxicillin i gradvis ökande doser (1/100 av den terapeutiska dosen, 1/10 av den terapeutiska dosen och den terapeutiska dosen på sjukhuset, med intervaller om 1 timme (för att utvärdera omedelbara och accelererade reaktioner) och den terapeutiska dosen rekommenderades därefter att tas hemma var 12: e timme i 7 dagar (för att utvärdera fördröjda reaktioner). Därefter utfördes OTT med A-CL, enligt samma metod som beskrivits tidigare. Barnens föräldrar varnade för att de i händelse av reaktion skulle avbryta medicinen och själv administrera en oral antihistamin och/eller en kortikoid och kontakta vårt team. OTT ansågs vara positivt om en biverkning blev uppenbar (urtikaria och/eller angioödem, makulopapulärt exantem, Multiform erytem, etc.) under behandlingens gång eller när behandlingen avslutats. Sådana biverkningar inträffade under de första 30 minuterna efter oral administrering; därför ansågs alla fall vara omedelbara reaktioner. Därefter tolererade patienterna amoxicillin utan några tecken på biverkningar.
i de fall med positiv oral utmaning till A-CL utfördes en OTT med oralt administrerad cefuroximaxetil enligt den ovan beskrivna metoden, när negativa resultat hade erhållits med en CAP – systemstudie för cefaclor och hudtest för cefuroxim.
resultat
från 2000 till 2005 behandlades 10 barn med allergi mot klavulansyra (6 män och 4 kvinnor) i åldrarna 4 till 12 år i Barnallergisektionen vid Dr.Peset University Hospital, i Valencia. Deras kliniska symtom var urtikaria, angioödem eller urticaria-angioödem. Dessa symtom uppträdde hos alla patienter omedelbart efter oral administrering av läkemedlet. För att genomföra studien är det nödvändigt att samla in tillräckliga och exakta data med avseende på kliniska symptom och det kronologiska förhållandet mellan administreringen av läkemedlet och symtomen.
om sjukdomshistorien tyder på en reaktion på grund av överkänslighet, kan allergitestet utföras när patienten har informerats (och hans/hennes föräldrar eller vårdnadshavare) om de möjliga riskerna och deras samtycke därefter erhållits. Hudtest måste utvärderas för omedelbara (1–45min, i genomsnitt 20min), accelererade (8 timmar) och fördröjda (48-72 timmar) reaktioner.
hos våra 10 patienter fann vi omedelbara reaktioner på A-CL hos barn som tidigare tolererat samma förening. Dessa patienter klagade över urtikaria eller urticaria-angio-ödem några timmar efter att a-CL-behandling hade inletts.
i alla fall var specifik IgE-testning, pricktestning och ID-testet för beta-laktammedel negativa. Fall (n = 10) visade sig vara toleranta mot oral administrering av doser på 50 mg/kg/dag amoxicillin över 7 dagar. Eftersom klavulansyra i sin isolerade form inte var tillgänglig utförde vi prick-och ID-testerna för A-CL i alla fall. Efter att hudtestets negativitet demonstrerades fick patienterna oral a-CL (50 mg/kg/dag), där de tidigare nämnda reaktionerna avslöjades. I enlighet med fynd publicerade av andra författare fann vi att det inte fanns någon ökad risk bland patienter med en historia av reaktioner på andra droger. Patienterna tolererade amoxicillin utan några tecken på biverkningar.
diskussion
en tillförlitlig diagnos är komplicerad, å ena sidan av svårigheten att hitta ett preparat som uteslutande innehåller klavulansyra för att utföra hudtesterna, och å andra sidan på grund av bristen på in vitro-test för att detektera specifikt IgE som är giltiga för denna molekyl. På detta sätt är diagnosen baserad på uteslutning av känslighet för amoxicillin efter att ha fått en reaktion på A-CL. Under sådana omständigheter kan vi spekulera i att klavulansyramolekylen är ansvarig för reaktionen.
svaret på hudtestet minskar 10% årligen efter den allergiska reaktionen och 78% av patienterna med tidigare reaktioner på penicillin ger negativa resultat i hudtest utförda efter 10år av att ha undvikit denna medicinering. I vår serie av fall var tidsperioden mellan reaktionen och utförandet av testet ungefär ett år, vilket leder till att man tror att resultaten av hudtesterna var korrekta och gjorde det inte nödvändigt att upprepa hudtesterna en månad efter provokation för att utesluta falska negativ.
inför en diagnos av allergi mot klavulansyra är det nödvändigt att hitta alternativa terapier som täcker det antimikrobiella spektrumet för a-CL-kombinationen. Korsreaktiviteten mellan penicillin och cefalosporin uppskattas till 10% för första generationens cefalosporiner och 1-3% för tredje generationens cefalosporiner3. I vårt fall rekommenderade vi oralt administrerat cefuroximaxetil efter ett negativt resultat i hudtest och bestämning av specifikt IgE för cefaclor, på grund av bristen på tillgänglighet av specifikt IgE för cefuroxim. Därför, med tanke på liknande spektrum av verkan av klavulansyra och cefuroxim-axetil i de infektioner för vilka klavulansyra tenderar att vara det första alternativet, kan den senare medicinen ordineras som ett alternativ4,5.
på grund av nollkorsaktiviteten hos klavulansyra med andra beta-laktamaser, när tolerans mot amoxicillin har bekräftats, kan vi rekommendera selektiv undvikande av klavulansyra.
Sammanfattningsvis lyfter vi fram det: 1) även om allergi mot klavulansyra är sällsynt, bör denna molekyl hållas misstänkt när man studerar orsaken till en biverkning mot amoxicillin/klavulansyra. 2) Vi kunde bekräfta överkänslighet mot klavulansyra genom en positiv oral utmaning mot amoxicillin-klavulansyra och amoxicillintolerans efter det. 3) med tanke på den försumbara korsreaktiviteten hos klavulansyra med andra beta-laktamaser är det inte nödvändigt att förbjuda resten av antibiotika som tillhör samma familj.