NEW ORLEANS-mutațiile în două tipuri de gene, gatekeepers și îngrijitori, ajută la explicarea atât a progresiei celulelor de la normal la cancer, cât și a mecanismului de acțiune al medicamentelor antitumorale eficiente, a declarat Bert Vogelstein, MD, de la școala de Medicină a Universității Johns Hopkins, la sesiunea plenară a celei de-a 89-a reuniuni anuale a Asociației Americane pentru cercetarea cancerului.
„Gardienii” sunt genele care trebuie absolut inactivate înainte ca o celulă să devină canceroasă. Genele supresoare tumorale sunt exemple de portari. „Îngrijitorii” sunt gene implicate în menținerea stabilității genetice și minimizarea ratei la care apar mutații la paznici.
Dr.Vogelstein a folosit cancerele familiale de colon pentru a ilustra modul în care defectele genelor gatekeeper și ale genelor îngrijitoare pot duce la cancer. El a spus că aproximativ 20% din cancerele de colon par a fi moștenite, iar aceste tipuri de cancer moștenite sunt de trei tipuri: penetrare ridicată, penetrare medie și penetrare scăzută.
un exemplu de cancer de colon familial cu penetrare ridicată este polipoza adenomatoasă familială (FAP), care este cauzată de o mutație a genei APC. APC este o genă gatekeeper care acționează pentru a suprima tumorile. Când este inactivat, sute sau mii de polipi se formează în colon, iar unii inevitabil vor progresa spre cancer dacă nu sunt îndepărtați.
mutațiile mai subtile ale genei APC pot sta la baza cel puțin a unor cancere familiale de colon cu penetrare scăzută. Așa-numita „permutare I1307K” la evreii Askenazi este un exemplu. O mutație a genei APC la codonul 1307 duce la un șir de opt adenine la rând, o secvență instabilă.
această mutație se găsește la 6% dintre Ashkenazi sănătoși, la 12% dintre cei cu cancer de colon, la 17% dintre cei care au dezvoltat cancer de colon înainte de vârsta de 65 de ani și la aproape 30% dintre cei cu antecedente familiale de cancer de colon.
„bucată mare” de APC șters
„această instabilitate, care rezultă din această rulare A lui A, cauzează adesea inserarea unui A suplimentar sau a unei mutații la secvențele înconjurătoare”, a spus Dr.Vogelstein. Această a doua modificare determină apoi ștergerea unei bucăți mari de proteină APC.
„trebuie să ne întrebăm dacă alte mutații subtile din alte gene gatekeeper reprezintă o susceptibilitate la cancer în alte boli, inclusiv alte sindroame de predispoziție colonică”, a spus Dr.Vogelstein. Multe variante considerate acum a fi polimorfisme pot fi, de fapt, premutații subtile, a spus el.
cancerul de colon Nonpolipoză ereditară (HNPCC), cunoscut și sub numele de sindromul Lynch, este un exemplu de cancer cu penetrare medie cauzat de o mutație a unei gene îngrijitoare. Spre deosebire de FAP, pacienții au doar câțiva polipi, dar fiecare polip are un risc ridicat de a deveni canceros.
„sindromul este cauzat de defecte în repararea nepotrivirii, unul dintre sistemele de reparații responsabile pentru remedierea greșelilor care apar în timpul replicării ADN-ului”, a spus Dr.Vogelstein. Ca urmare, rata mutației în tumorile de la pacienții cu HNPCC este foarte mare.
pacienții cu FAP, care au un defect al genei gatekeeper, au o inițiere accelerată a tumorii, dar o progresie normală a tumorii (20 până la 40 de ani). Pacienții cu HNPCC, care au un defect genetic îngrijitor, au inițierea normală a tumorii, dar progresia accelerată a tumorii (3 până la 5 ani). În ciuda acestor două defecte foarte diferite, cu două mecanisme foarte diferite, rezultatul într-un fel este același, a spus el: pacienții dezvoltă cancer de colon la o vârstă medie de 42 de ani.
o altă caracteristică comună a cancerului de colon este instabilitatea genetică (o caracteristică, a argumentat Dr.Vogelstein, care ar trebui adăugată modelului modului în care se dezvoltă cancerul de colon). Instabilitatea genetică în HNPCC, a spus el, este cauzată de defectul de reparare a nepotrivirii, care permite mutațiilor să se acumuleze rapid.
în majoritatea celorlalte tipuri de cancer de colon, se pare că există un alt tip de instabilitate care poate fi atribuită unei gene defecte a punctului de control mitotic, a spus Dr.Vogelstein. O genă de control este una care împiedică cromozomii să se împartă până când toți s-au aliniat corespunzător.
există probabil zeci de gene de control, a spus el. Atunci când există o mutație într-o genă de punct de control, replicarea cromozomilor poate merge prost, iar celulele fiice pot ajunge să lipsească bucăți de cromozomi. În timp, tumorile non-HNPCC își pierd o treime din brațele cromozomiale.
Dr.Vogelstein a concluzionat argumentând că toate medicamentele anticanceroase actuale care provoacă remisie sau vindecare funcționează într-un singur mod: „ei exploatează faptul că punctele de control de o formă sau alta sunt defecte în celulele canceroase. Acesta este motivul pentru care unele tipuri de cancer sunt mai sensibile la aceste medicamente decât celulele normale.”