vitamina B12 coenzima și compușii săi Model

vitamina B12 sau cianocobalamina a fost izolată pentru prima dată ca factor de anemie anti-pernicioasă. A fascinat mult timp chimiștii datorită structurii sale complexe unice și a diverselor activități catalitice. Vitamina B12 este biologic inactivă și formele sale active sunt cunoscute sub numele de coenzime B12 sau cofactori care joacă roluri importante în reacțiile enzimatice esențiale legate de acidul nucleic, proteinele și sintezele lipidice. Vitamina B12 este produsă de microorganisme (bacterii/ciuperci) și aceasta este doar vitamina care conține metal (cobalt). Plantele nu produc sau conțin vitamina B12, iar sursele alimentare includ ouă, carne, pește, lapte și alte produse lactate.

Lenhert și Crowfoot-Hodgkin în 1961 au descoperit că coenzima B12 conține o grupare adenozil legată de centrul cobaltului printr-o legătură directă de co C, care a indicat, pentru prima dată, prezența unei legături metal-carbon în sistemele biologice (Fig. 1). Legătura Co-C în coenzima B12 este considerată a fi una dintre cele mai stabile legături de organocobalt de la clasa a VIII-a raportată vreodată. S–a văzut că, sistemul ligand macrociclic din vitamina B12, influențează și Modifică de fapt proprietățile cobaltului în mod semnificativ, permițându-i să formeze o legătură Co-c foarte stabilă. Crowfoot-Hodgkin a fost recompensat cu Premiul Nobel pentru Chimie (1964) pentru determinarea structurii complexe în stare solidă a vitaminei B12 (împreună cu structurile altor molecule cu semnificație biologică, cum ar fi penicilina și colesterolul) prin utilizarea spectroscopiei de difracție cu raze X.

coenzimele/cofactorii B12 cunoscuți sunt alchil cobalamine (RCbl), constând dintr-un complex de cobalt de ligand macrociclic tetrapirol (inel corrin) cu un nucleotid pendent (legat intra-molecular 5,6-dimetilbenzimidazol) care ocupă locul cinci de Coordonare al unui co octaedric(III), iar poziția a șasea fiind ocupată de diferite grupuri R în diferiți cofactori, metilcobalamina (MeCbl, R = CH3) și coenzima B12 (5′-Deoxiadenosilcobalamină, adocbl, R = 5′ – deoxiadenosil). În vitamina B12, poziția a șasea este ocupată de un ligand CN (cianocobalamină, CNCbl, R = CN) și este o specie biologic inactivă. Sistemul inelului corrin din coenzimele vitaminei B12 este aproximativ planar, iar lanțurile laterale scurte (acetamida) se extind deasupra planului inelului corrin, în timp ce lanțurile laterale lungi (propionamida) se extind sub planul inelului. Din punct de vedere chimic, alchil cobalaminele sunt stabile și rezistente la acid, dar complexe organocobaltice termo – și foto-labile. Coenzimele vitaminei B12 prezintă o reactivitate ridicată numai în prezența apoenzimelor corespunzătoare, iar rata lor de labilizare a legăturii Co–c ar putea fi crescută cu un factor 1013, ceea ce indică faptul că modificările conformaționale ale proteinelor joacă un rol major în ceea ce privește stabilitatea și reactivitatea legăturii Co–C.

toate reacțiile cunoscute ale enzimelor dependente de B12 implică producerea și ruperea legăturii Co-C. Au fost postulate diferitele moduri de scindare a legăturilor Co-C-C-C-uri pentru cele două coenzime ale vitaminei B12, AdoCbl și MeCbl. Enzimele care conțin coenzima adenosilcobalamină(AdoCbl) necesită scindarea homolitică a legăturii Co–C care are ca rezultat formarea COB (II)alamin și 5′-deoxiadenosil radical, de exemplu, izomerază și mutază enzime, care catalizează 1,2-deplasarea intramoleculară a unui atom de hidrogen și a unui grup electronegativ.

metilcobalamina(MeCbl) este un cofactor în enzimele metiltransferazei care necesită scindarea heterolitică a legăturii Co–C, lăsând ambii electroni pe cobalt, ceea ce duce la formarea carbocației metil și a Co (I)alaminei. Aceste enzime participă la reacțiile de transfer de metil, de exemplu, metionină sintază. (Fig. 3).

vitamina B12 coenzima modele

după activitatea de pionierat a Hodgkin, au fost raportate un număr mare de compuși organocobaltici și unii dintre acești compuși au fost propuși ca modele de vitamina B12. G. N. Schrauzer și Kohnle în 1964 au raportat că reacția coenzimei B12 poate fi simulată cu complexe Co(III) mult mai simple ale dimetilglioximei monoanionice (dmgH), grupului R și B. (Fig. 4).

aici, R este o grupare organică legată de cobalt, de exemplu, alchili, iar B este un ligand axial neutru de bază trans la legătura Co-C, de exemplu, piridină, H2O, etc. Acești compuși au fost numiți „cobaloximes” pentru a sublinia asemănarea lor cu cobalaminele. Numeroase cobaloxime cu diferite dioxime ecuatoriale și liganzi axiali (R și B) au fost sintetizate pentru a studia efectul naturii sterice și electronice a liganzilor asupra stabilității legăturii Co–C. În plus, numeroși alți analogi ai vitaminei B12 au fost sintetizați cu o varietate de liganzi de tip Schiff-base, de exemplu, BAE și SALEN (Fig. 5a și 5b). Complexe de tip + (Fig. 5c) cu un ligand tetradentat monoanionic a fost raportat de Costa și colab. Complexe de Cobalt cu porfirine și liganzi macrociclici tetraaza (1,4,8,11-tetraazaciclotetradecan) (Fig. 5d) au fost, de asemenea, studiate ca compuși model B12.

Cobaloxima ca model mai bun al coenzimei B12

deși sunt raportați mulți compuși model, s-a observat că cobaloximele simple simulează mai îndeaproape reacțiile coenzimelor vitaminei B12. Modelul dioximelor ecuatoriale inelul corrin al coenzimelor B12 și datele cristalografice disponibile pe cobalamine au sugerat că efectele structurale ale modificării grupului R axial sunt similare cu cele găsite în cobaloxime. Calculele teoretice au arătat, de asemenea, o asemănare strânsă între cobalamină și cobaloximă. Reducerea cu doi electroni a cobaloximei, produce Co (I), ca super nucleofil, care la reacția cu CH3I dă . Această reacție este foarte asemănătoare cu chimia coenzimei B12. De asemenea, studiile efectelor impuse de dioximele ecuatoriale și baza axială asupra proprietăților legăturii Co–C oferă o perspectivă asupra homolizei și heterolizei scindării legăturii Co–C în coenzimele B12. În afară de acestea, cobaloximele pot fi sintetizate cu ușurință printr-o alchilare într-o etapă a Co(I), generată in situ din materiile prime ușor disponibile și necostisitoare (dimetilglioximă și piridină), în timp ce majoritatea celorlalte sisteme chelate necesită sinteza ligandului urmată de complexarea metalelor.

este ușor să încorporați liganzi cu proprietăți diverse în alchil cobaloxima și acest lucru nu poate fi introdus atât de ușor în alte sisteme model. Mai important, cobaloximele sunt un sistem ideal pentru determinarea structurală prin spectroscopie RMN. Toate aceste avantaje au condus la un studiu amplu al proprietăților cobaloximelor pentru a imita caracteristicile coenzimelor B12. Cu toate acestea, studii recente privind cobaloximele au indicat că acestea și-au depășit relevanța inițială ca model B12. Ei au dobândit un domeniu de cercetare independent datorită chimiei lor bogate și aplicațiilor versatile ca precursori în sinteza organică și ca catalizatori în diferite reacții de transformare organică, inclusiv reacții de polimerizare.

1. Wikipedia și alte surse online.
2. Introducere în vitamina B12: Link
3. Noble prize in chemistry 1964 Link
4. G. N. Schrauzer, Organocobalt chemistry of vitamin B12 model compounds (cobaloximes), Acc. Chem. Res.1968, 1497-103
5. aand in Vitamin B12 Model Compounds, Angew. Chem. 1976, 15 (7), 417-426
6. K. H. Reddy, Coordination compounds in Biology, Resonance, June 1999. Link
7. Synthesis of cobaloxime derivatives: Link